【AASLD2022速遞】預測聚乙二醇干擾素α治療應答的新指標

編者按：第73屆美國肝病研究學會年會（AASLD 2022）于當地時間2022年11月4日 - 8日在美國召開。

目前，基于聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療可獲得較高的HBsAg清除率的證據已經越來越豐富（相關鏈接一、二、三），為了進一步提高患者對PegIFNα的治療應答率，需要對PegIFNα治療相關機制進行深入了解。

AASLD 2022大會摘要發表了南方醫科大學南方醫院蔣德科教授團隊的兩項研究結果，分別探討了兩種不同的分子機制對PegIFNα治療應答的作用，一項研究表明E3泛素連接酶（TRIM26）通過介導HBx泛素化降解來抑制HBV復制，TRIM26 rs116806878是預測PegIFNα治療應答的潛在生物標志物。

另一項研究則表明CD40變異體通過調節ANXA2/CD40/BST2來控制乙肝病毒的清除，其中BST2rs9576是慢乙肝患者在PegIFNα治療應答的最佳預測因素。上述研究可能為PegIFNα更好的治療慢乙肝患者提供新的方向。

21 預測PegIFNα治療應答的潛在生物標志物：TRIM26 rs116806878

研究背景

據報道，E3泛素連接酶（TRIM26）可影響丙型肝炎病毒的復制，并在RNA病毒感染中發揮重要作用。本研究旨在研究TRIM26基因對乙型肝炎病毒復制的影響，并探討TRIM26基因上是否存在單核苷酸多態性（SNPs）與PegIFNα治療應答的相關性。

研究方法

在細胞系中比較敲除和過表達TRIM26對HBV復制的影響，通過免疫沉淀試驗、免疫熒光和免疫印跡試驗探討其作用機制。在TRIM26基因的整個區域中篩選標簽SNPs，并在兩個獨立隊列中評估其與PegIFNα治療應答的相關性，這兩個隊列分別包括238例和707例接受PegIFNα治療48周，隨訪24周的HBeAg陽性慢乙肝患者。

通過多基因評分（PGS）來衡量多個單核苷酸多態性（SNPs）的累積效應，并分析PGS與兩個隊列中PegIFNα治療應答的相關性。PegIFNα治療應答定義為第72周時HBeAg血清學轉換以及HBV DNA水平< 3.3 log10 IU/mL。

研究結果

TRIM26的過表達可抑制HBV復制，研究顯示TRIM26與HBV的X蛋白（HBx）相互作用并共定位。在人肝癌細胞（Huh7）中共轉染HBx-HIS和TRIM26-FLAG質粒，發現TRIM26抑制HBx的表達。此外，TRIM26通過介導HBx泛素化降解來抑制HBV復制。TRIM26的SPRY結構域負責TRIM26與HBx的相互作用和HBx的泛素化降解。

干擾素α（IFNα）可增加TRIM26的表達。基因序列TRIM26 rs116806878在兩個慢乙肝患者隊列及其組合中均與PegIFNα治療應答顯著相關（P = 0.0003, P = 0.008, P = 1.11 × 10^-5）。此外，整合TRIM26 rs116806878、STAT4 rs7574865和CFB rs12614（先前報道與PegIFNα治療應答相關）的多基因評分（PGS）與PegIFNα治療應答的相關性更顯著（P = 0.0001, P = 0.001, P = 124 × 10^-6）。

研究結論

TRIM26通過介導HBx泛素化降解從而抑制HBV復制，而TRIM26 SPRY結構域負責TRIM26與HBx的相互作用和HBx的降解。TRIM26 rs116806878是預測慢乙肝患者對PegIFNα治療應答的潛在生物標志物，并且通過整合的多基因評分可以更好的提高其預測性能。

1124 預測PegIFNα治療應答的潛在生物標志物：BST2 rs9576

研究背景

我們先前全基因組關聯研究已在CD40的5’非翻譯區發現了一個單核苷酸多態性（SNP），rs1883832，它是HBV病毒感染的易感基因，但其分子機制尚不明確。本研究旨在探討CD40 rs1883832在乙肝病毒清除中的分子機制，以及CD40相關指標對慢乙肝患者在PegIFNα治療應答中的預測作用。

研究方法

利用熒光素酶報告試驗、電泳遷移率試驗（EMSA）、pull-down試驗和染色質免疫沉淀（ChIP）檢測CD40及其調控蛋白的真實功能性單核苷酸多態性（fSNP）。在HBV感染細胞模型中評估CD40及其下游分子BST2對HBV清除的作用，進一步篩選出與BST2表達相關的潛在fSNP。

另外，對945名接受PegIFNα治療的HBeAg陽性慢乙肝患者，分別評估了所選擇的BST2 fSNP和用于評估多個SNP累積效應的多基因評分（PGS）與PegIFNα治療應答的相關性。PegIFNα治療應答指標為聯合應答（CR），定義為第72周時HBeAg血清學轉換且伴隨HBV DNA < 2000 IU/mL。

研究結果

研究表明rs1883832是CD40的fSNP，而ANXA2是一種負調控蛋白，能夠優先與rs1883832的風險等位基因T結合，降低CD40的表達。

CD40通過激活JAK-STAT通路促進BST2的表達進而發揮抗乙肝病毒的作用。在接受PegIFNα治療的慢乙肝患者中，BST2rs9576被篩選證明與PegIFNα治療應答（CR）顯著相關（P = 1.116 × 10^-5）。同時整合了BST2rs9576和另外兩個SNPs的多基因評分（PGS），CFB rs12614和STAT4 rs7574865（先前被認為是PegIFNα治療應答的預測因素），發現基于三者的PGS同樣與PegIFNα治療應答顯著相關（P = 1.543 × 10^-7）。

研究結論

CD40的一種功能變異體通過調節ANXA2/CD40/BST2來控制乙肝病毒的清除。其中，BST2rs9576是慢乙肝患者在PegIFNα治療應答中的最佳預測因素，該研究可能為乙肝病毒的個體化治療提供新的線索。

肝霖君有話說

PegIFNα作為慢乙肝抗病毒治療的主要藥物之一，同時具有免疫調節和抗病毒作用。上述研究從分子水平闡述干擾素α抑制乙肝病毒的機制，提出兩種新的預測PegIFNα治療應答的潛在生物標志物：TRIM26 rs116806878和BST2rs9576。這為干擾素α的治療優化提供新的研究方向，當然相關研究在未來仍需要進一步的探索。

參考文獻：

1. Luo MQ, Jiang DK. TRIM26 inhibits hepatitis B virus replication by promoting HBx degration and TRIM26 genetic polymorphism predicts PegIFNα treatment response of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. AASLD 2022, Abstracts (21).

2. Chen JX, Chen HT, Jiang DK, et al. Exploring the role of a CD40 functional variant in HBV clearance reveal a novel predictor of PegIFNα treatment response. AASLD 2022, Abstracts (1124).

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