HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者存在更高的顯著肝纖維化和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)

編者按：HBsAg和HBsAb共存是HBV感染的一類(lèi)非典型血清學(xué)模式，這種現(xiàn)象與慢乙肝患者顯著肝纖維化和肝硬化的關(guān)系尚不清楚。近期，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院吳超教授團(tuán)隊(duì)在JAMA Network Open（IF: 13.353）上發(fā)表的一項(xiàng)橫斷面研究顯示：HBsAg和HBsAb共存在乙肝病毒感染中并不常見(jiàn)，發(fā)生率僅4.2%，但HBsAg和HBsAb共存通常與晚期肝臟疾病如顯著肝纖維化和肝硬化相關(guān)，是顯著肝纖維化和肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是在HBeAg陰性患者中，提示應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg和HBsAb共存慢乙肝患者的肝纖維化和肝硬化進(jìn)展。

研究方法

本研究是一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，連續(xù)納入6534例于2015年1月10日至2021年3月31日期間來(lái)自南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和淮安市第四人民醫(yī)院未經(jīng)治療的慢乙肝患者。使用APRI指數(shù)（AST/血小板比率）、FIB-4指數(shù)（包括年齡、AST水平、ALT水平和血小板計(jì)數(shù)）、瞬時(shí)彈性成像或超聲檢查來(lái)確定患者的顯著肝纖維化和肝硬化。主要結(jié)局是HBsAg和HBsAb共存與無(wú)HBsAg和HBsAb共存患者的顯著肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。

至少符合1項(xiàng)的患者定義為顯著肝纖維化：1）APRI ≥ 1.5；2）FIB-4 ≥ 3.25；3）肝臟硬度值≥ 8 kPa。至少符合1項(xiàng)定義為肝硬化：1）APRI ≥ 2.0；2）FIB-4 ≥ 6.5；3）肝臟硬度值≥ 11 kPa；4）超聲提示肝硬化。HBsAg和HBsAb共存定義為：血清HBsAg ≥ 0.05 IU/mL且HBsAb ≥ 10 mIU/mL。

研究結(jié)果

01 未治療慢乙肝患者中，HBsAg和HBsAb共存發(fā)生率較低，僅4.2%

6534例未治療慢乙肝患者中，男性61.7%（4033例），中位（IQR）年齡41.0（33.0 - 52.0）歲。共277例（4.2%）患者HBsAg和HBsAb共存。與HBsAg陽(yáng)性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的年齡、ALT及AST水平更高；血小板計(jì)數(shù)以及白蛋白水平更低。病毒學(xué)方面，HBsAg和HBsAb共存患者的HBeAg陽(yáng)性比例更高（44.4% vs. 33.8%；P < 0.001），HBV DNA水平也較高（IQR 4.2 log10 IU/mL vs. 3.4 log10 IU/mL；P = 0.045），但HBsAg水平較低（IQR 2.8 log10 IU/mL vs. 3.3 log10 IU/mL；P < 0.001）。

HBsAb陰性和陽(yáng)性慢乙肝患者的臨床特征比較

02 HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者中顯著肝纖維化和肝硬化的比例更高

與HBsAg陽(yáng)性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI評(píng)分（IQR 0.5 vs. 0.4；P < 0.001）和FIB-4評(píng)分（IQR 1.4 vs. 1.1；P < 0.001）顯著更高。根據(jù)APRI的cut off值， HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（23.5% vs. 16.8%; P = 0.004）和肝硬化（18.1% vs. 13.0%; P = 0.02）的患者比例均顯著更高。根據(jù)FIB-4的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（19.1% vs. 14.7%; P = 0.04）的患者比例顯著更高，但兩組肝硬化（7.2% vs. 6.3%; P = 0.55）的患者比例相似。

在4152例有腹部超聲數(shù)據(jù)的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者發(fā)生肝硬化的患者比例顯著高于HBsAb陰性患者（24.8% vs. 12.9%; P < 0.001）。在716例有LSM數(shù)據(jù)的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 7.5 kPa vs. 6.3 kPa; P = 0.003）。根據(jù)LSM的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者發(fā)生顯著肝纖維化(40.5% vs. 26.0%; P = 0.04）及肝硬化（19.0% vs. 8.6%; P = 0.02）的患者比例顯著高于HBsAb陰性患者。根據(jù)顯著纖維化和肝硬化的定義，與HBsAg陽(yáng)性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（36.8% vs. 22.5%）和肝硬化（31.4% vs. 19.2%）的比例顯著更高。

HBsAb陰性和陽(yáng)性慢乙肝患者的肝纖維化分期比較

共有303例患者的肝活檢數(shù)據(jù)可用于分析，其中13例（4.3%）為HBsAg和HBsAb共存患者。HBsAg和HBsAb共存患者與HBsAb陰性患者的臨床特征相似。但HBsAg和HBsAb共存患者中存在顯著肝纖維化（61.5% vs. 32.1%; P = 0.03）和肝硬化（15.4% vs. 3.1%; P = 0.02）的比例顯著更高。

HBsAb陰性和陽(yáng)性患者的肝活檢臨床結(jié)果比較

03 在HBeAg陰性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的顯著肝纖維化、肝硬化的比例普遍更高

根據(jù)HBeAg狀態(tài)進(jìn)行亞組分析：在HBeAg陰性組中，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI評(píng)分顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 0.4 vs. 0.3; P = 0.008），顯著肝纖維化的患者比例也更高（APRI評(píng)分≥ 1.5，17.5% vs. 11.0%; P = 0.01）。

根據(jù)腹部超聲檢查結(jié)果，在HBeAg陽(yáng)性組和HBeAg陰性組中，HBsAg和HBsAb共存患者的肝硬化比例均顯著高于HBsAb陰性患者（HBeAg陽(yáng)性組：28.8% vs. 15.4%; P = 0.003; HBeAg陰性組：21.6% vs. 11.7%; P = 0.005）。

在HBeAg陰性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 7.7 kPa vs. 6.3 kPa; P = 0.003）；顯著肝纖維化（45.8% vs. 25.7%; P = 0.03）及肝硬化（20.8% vs. 7.3%; P = 0.02）的患者比例顯著升高。

根據(jù)HBeAg狀態(tài)，通過(guò)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)分析HBsAb陰性和陽(yáng)性患者的肝纖維化和肝硬化情況

04 多因素分析顯示HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

多因素分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者顯著肝纖維化（OR, 2.29; 95%CI 1.56 - 3.38; P < 0.001）和肝硬化（OR, 1.73; 95%CI 1.12 - 2.68; P = 0.01）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

慢乙肝患者顯著肝纖維化和肝硬化的危險(xiǎn)因素分析

肝霖君有話說(shuō)

本研究探討了真實(shí)世界中大量慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存患者的流行病學(xué)和臨床特征，結(jié)果顯示HBsAg和HBsAb共存的比例較低，僅4.2%。但HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者的顯著肝纖維化和肝硬化的比例更高，兩者共存是顯著肝纖維化和肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是HBeAg陰性患者。而HBsAg和HBsAb共存患者的HBV DNA水平和HBeAg陽(yáng)性比例更高，感染持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（患者的中位年齡更大），可能是HBsAg和HBsAb共存患者預(yù)后較差的部分原因。

目前，慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存的機(jī)制尚不清楚，可能與pre-S/S基因的變異或缺失以及S蛋白的變異有關(guān)，細(xì)胞毒性效應(yīng)也可能是這類(lèi)患者臨床預(yù)后較差的重要原因。因此，對(duì)于HBsAg和HBsAb共存患者，在隨訪過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和關(guān)注顯著肝纖維化和肝硬化的潛在進(jìn)展，以及時(shí)開(kāi)展抗病毒治療以阻止疾病的進(jìn)展，而對(duì)于HBsAg和HBsAb共存發(fā)生的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

Wang J, Ding W, Liu J, et al. Association of Coexistent Hepatitis B Surface Antigen and Antibody With Severe Liver Fibrosis and Cirrhosis in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis B[J]. JAMA Netw Open. 2022, 5(6): e2216485.

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