歐洲肝病學會2009年乙肝指南譯本

1 引言

我們對慢性乙型肝炎的自然史和對疾病治療的潛能的理解有了進一步提高，自從2002年歐洲國際慢乙肝會議以來好幾種新的有效的抗病毒藥物被評價并得到了應用許可。這次歐洲肝病學會臨床實踐指南（CPGs）的目的是更新針對慢乙肝最佳處理的推薦意見，CPGs不關注預防和疫苗。在明確的敘述這些慢乙肝處理意見中遇到了一些問題，因此仍存在一些不確定的方面。目前臨床工作者、病人和公共衛生專家以這些尚不成熟的證據為基礎進一步做出選擇。

2.背景

2.1 流行病學和公眾健康負擔

大約1/3世界人口有現在和過去感染HBV的證據，350萬人發展為慢性感染，HBV感染的疾病譜和自然史是多樣和多變的，從低病毒非活動攜帶者到進展性慢性肝炎，后者可發展為肝硬化和肝癌，HBV相關性的終末期肝病或肝癌導致每年超過100萬人死亡和5-10%肝移植病例。病人、HBV、合并其他病毒感染（HDV、HCV、HIV）和伴隨其他疾病包括酒精依賴和肥胖可以影響HBV感染的自然史和抗病毒的策略。

慢性乙型肝炎表現為HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝，HBeAg陽性的乙肝病毒被稱為野生株，為感染早期的典型表現，HBeAg陰性是由于在前C區和/或基本C區的啟動子區的基因發生核苷酸的替代變異，代表著HBV感染的后期，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎近十年來逐漸增多，這是因為HBV感染人口的老齡化，它代表著大部分地區（包括歐洲）的情況。

慢乙肝的發病率和死亡率和病毒的持續復制以及進展為肝硬化和肝癌密切相關，縱向研究結果顯示，確定診斷后5年累計發展肝硬化率為8-20%，5年累計失代償肝病發生率大約為20%，五年的生存率大約為80-86%，失代償患者的5年生存率大約為14-35%，世界范圍內的肝癌發生率在增加，大多數是由于HBV和HCV的感染，在所以常見腫瘤中占第15位，占所有腫瘤的5%。HBV相關的肝癌每年發生率在慢乙肝病人群中較高，肝硬化患者2-5%發展為肝癌，但是HBV相關肝癌發生率的在不同的地區差異較大，主要為肝病的基本階段有關。人口的流動和遷移改變了歐洲和其他低流行區的流行率和發病率，在世界范圍內控制疾病的負擔需要大量的醫療保健資源。

2.2 自然史

慢乙肝是一個動態的過程，慢乙肝的自然史按原理被分為五個階段，他們沒有必要是按順序排列的。

（1） 免疫耐受期的特點是HBeAg陽性、HBV的高復制（反應為血清HBVDNA高水平）ALT正常或輕度升高、肝內輕微或沒有的炎癥和沒有或低纖維化，在這個時期，HBeAg的自然清除很少見，在圍產期或早期感染的患者在這個第一階段很常見和持久，因為高病毒血癥這些病人具有高傳染性。

（2） 免疫活動期的特點是HBeAg陽性，低病毒復制（反應為血清HBVDNA低水平）ALT升高或波動，與第一階段比較肝組織學為中度或嚴重的炎癥反應和進展較快的肝纖維化，它可能持續數周或數年，另外，HBeAg的自然清除率大大加強了，這一階段可以發生在免疫耐受期后數年，在成年感染者中更常見到。

（3） 非活動HBV攜帶狀態可能發生在HbeAg/抗HBe血清轉換后，特點為低的檢測不到的HBVDNA水平和正常的ALT水平，作為感染免疫控制的結果，這一時期被賦予一個令人喜歡的長期的好的結局——大部分人發生肝硬化或肝癌的幾率非常低，HBsAg的清除和HBsAg/抗HBs的血清自然轉換每年為1-3% ，經常持續數年HBVDNA處于檢測不到狀態。

（4） HBeAg陰性的慢乙肝可發生在免疫活動期的HBeAg/抗HBe轉換期之后，代表著慢乙肝的較晚的一個階段，特點為周期性的活動狀態——HBVDNA、ALT和活動性肝炎反復波動，這些病人HBeAg陰性，存在前C或和基本C區啟動子的核苷酸置換的變異體，HBeAg陰性慢乙肝伴隨著低幾率的長期的自然康復。把HbeAg陰性的慢乙肝的自然康復和非HbV攜帶者區分開來和重要但是有時候很難，后者有一個較好的預后—很少發生并發癥，前者表現為進展的肝纖維化、肝硬化和隨后的并發癥，必然失代償肝硬化和肝癌，仔細的評估是需要的，每三個月檢查ALT和HBVDNA至少一年容許檢查到活動性的HbeAg陰性的慢乙肝的活動波動。

（5） HBsAg陰性階段發生于HbsAg清除后，在這一階段低水平的HBV復制可能在肝臟持續被檢測到，一般情況，HBVDNA在血清中測不到，同時抗HBc可檢測伴隨抗HBs可測或測不到，HBsAg清除后常有較好的結局---肝硬化、失代償和肝癌發生率降低。和隱匿性的HBV感染（肝內可檢測到低水平HBVDNA，<200iu/ml）的相關性不清楚，免疫抑制可導致這些病人的在活動。

3.方法學

EASL CPGs是由EASL理事會選擇的CPG專家小組發展而來，推薦意見被小組以外的專家評論、審閱過，并得到EASL董事會支持。CPCs盡可能依據已經發表的證據，如果證據不可得到，則依據專家個人意見和經驗。發表在2008年8月之前的原稿和重要會議的摘要已經被評價，指南中這些證據和推薦意見根據GRADE系統 進行了分級，推薦強度反映了潛在證據的質量，GRADE系統的原理被確切的說明了，GRADE系統中證據的質量分為三個水平：高（A）、中（B）和低（C）。GRADE系統提供兩級：強（1）和弱（2）。因此CPGs這樣考慮這些證據質量：證據質量越高，推薦意見越強烈；在這些價值和參數中的變異越大，不確定性越大，推薦意見越弱。

CPGs小組成員考慮一下問題：

l 治療前如何對肝病進行評價？

l 治療目標和治療終點是什么？

l 如何定義治療應答？

l 一線治療的最理想選擇是什么？

l 療效的預測因素是什么？

l 耐藥相關的定義是什么，如何處理耐藥？

l 如何進行治療監測？

l 何時停藥？

l 特殊人群如何治療？

l 目前尚未解決的問題是什么？

描述

符號

證據分級

高質量證據

中質量證據

低或極低質量證據

推薦分級

強推薦保證

弱推薦

更多研究也不可能改變我們對結果估計的信心

更多的研究可能會對影響我們對結果判斷的信心，從而改變這種判斷

更多的研究很可能會影響我們對結果判斷的信心，很可能改變這種判斷，任何對結果的判斷都是不確定的

影響推薦強度的因素包括證據的質量、推測出的病人重要的預后和費用

在優先權和價值方面的多變性，或更多的不確定性：很可能弱的推薦是有道理的

推薦有更多的不確定性，更多的財力和資源方面的消耗

A

B

C

1

2

表1 證據和推薦級別（選自GRAND系統）

4.指南

4.1 治療前的評估

首先，HBV感染和肝臟疾病之間的因果關系必須確定下來，并實行對肝臟嚴重程度的評估，不是所有慢乙肝病人有持續ALT升高，免疫耐受期病人ALT持續正常，一部分HBeAg陰性慢乙肝有間斷ALT正常，因此適當的、縱向的長期隨訪非常重要。

（1）對肝病嚴重程度的評估包括：生化指標（包括ALT、AST、GGT、ALP、凝血時間和血清白蛋白）；血細胞計數和肝臟超聲。一般情況下ALT高于AST，但病情進展到肝硬化后，二者比值逆轉，血清白蛋白濃度的進行性下將和凝血時間的延長經常伴隨著血小板計數的下降，這些特征在病情進展到肝硬化后常會被觀察到。

（2）HBV DNA的檢測和HBV DNA水平測定對診斷、確定治療和隨后的隨訪是必不可少的（A1），因為它的敏感性、特異性、準確性和較寬的動態范圍，應用實時PCR方法隨訪（A1），WHO確定了HBVDNA濃度的國際標準的正常值，血清HBV水平應該應用IU/ml表達以保證可比性，相同的方法應該在同一個病人中應用，以便評價抗病毒療效（A1）。

（3）應全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否合并酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病也應該被評估（A1）。

（4）肝臟的形態學檢測結果有助于決定是否開始治療，因此對于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應和纖維化程度（A1）。肝組織活檢也常應用于評估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪性肝炎。盡管肝穿是一項侵襲性操作，但嚴重并發癥的發生危險很小（1/4000-10000），肝穿標本的大小應當能夠達到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的（A1），對于具有肝硬化化臨床證據的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進行肝穿（A1）。應用無創方法包括血清學指標、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越引起人們興趣，這些方法是對肝活檢的補充，可以避免肝活檢。

4.2 治療目標

治療乙肝的目的是阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質量，延長生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學活動性，這樣對于無肝硬化或肝硬化較輕的患者發生肝硬化、肝癌的危險均降低，治療乙肝的目的就達到了。然而，由于共價閉合環狀DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝細胞核中，HBV感染不能完全被清除。

4.3 治療終點

通過治療必須將HBV DNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測低限（10～15 IU/ml），以確保能使生化指標復常、組織學改善并預防并發癥。α干擾素和核苷/核苷酸類似物（NUC）治療使HBV DNA 降至低水平與疾病緩解有關。持續保持HBV DNA低至檢測不到水平，是降低病毒對NUCs發生耐藥危險的所必須的。持續保持HBV DNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發生HBeAg血清轉換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中長期治療中HBsAg轉陰的可能性。如果無法采用實時PCR法，應盡可能應用敏感的方法檢測HBV DNA。

（1）對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現。這和慢性肝炎活動性完全并確切的緩解和長期轉歸的改善有關。

（2）在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點，因為已經證實其與預后改善相關（A1）。

（3）未能達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經NUCs治療后， HBV DNA維持在檢測不到水平或經干擾素治療后，HBV DNA持續檢測不到，是其次最渴望達到的治療終點。

4.4 應答的定義

兩類藥物可用于慢性肝炎的治療：干擾素α和核苷/核苷酸類似物（本指南中統稱為NUC）。對抗病毒治療產生應答的定義，依據治療方法的不同而不同。

（1） 干擾素治療

l原發性無應答定義為指治療3個月時，HBV DNA水平較基線降低不到1log10 IU/ml。

l病毒學應答定義為治療24周時，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。

l血清學應答定義為HBeAg陽性的慢性乙肝患者發生HBeAg血清學轉換。

（2） NUC治療

l原發性無應答定義為治療3個月時，HBV DNA較基線降低不到1log10IU/ml。

l病毒學應答是指治療48周時實時PCR法檢測不到HBV DNA。

l部分病毒學應答是指HBV DNA降低超過1log10IU/ml但通過實時PCR檢測仍可檢測到HBV DNA。采用中等強度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時，在24周時應該評是否存在部分病毒學應答時，應調整治療方案。采用強效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時，應在48周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調整治療方案。

l病毒學突破是習慣定義為在治療過程中HBV DNA水平比最低值升高超過1log10IU/ml。病毒學突破常常發生于生化學突破（表現為ALT水平升高）之前。核苷類藥物治療過程中發生病毒學突破的主要原因是，治療的依從性差和出現選擇性HBV耐藥病毒株 。

l對NUCs的HBV耐藥表現為核苷酸替代的HBV變異株的選擇，這些減少NUCs的耐受性，耐藥可導致最初治療的失敗和病毒性的突破。

4.5 最新治療結果

目前有7種藥物可用于慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準用于治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準治療HIV感染。以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機對照試驗所評價。在某些亞組患者中，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結果已被獲得到（接近5年）. 圖1和圖2為在不同試驗中上述藥物的應答率，這些試驗采用不同的HBV DNA測定方法，所有的藥物也并非頭對頭比較。

（1） 對于HBeAg陽性患者，聚乙二醇干擾素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現有不同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。（圖1），普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉換率調整為30％，核苷類似物大于約為20％，隨著核苷類似物治療時間的延長，HBeAg血清轉換率會繼續增高，但如果發生耐藥則會受影響（B1）。應用聚乙二醇干擾素拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均1年時HBsAg消失率分別為3％～4％，為1%、0%、2%、0%和3％。

（2） 對于HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素α-2a、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現有不 同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為63％、72％、51％、90％、88％

4.6 治療適應癥

HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者的治療適應證是相似的，主要根據三個標準：

l血清HBV DNA水平、

l血清ALT水平、

l組織學分級分期。

當患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），和肝活檢（或已在HBV感染患者中經過證實的非侵襲性標志物）采用標準評分系統（例如METAVIR評分至少A2級或F2期）顯示中度至重度活動性壞死炎癥和（或）纖維化時，應考慮治療（A1）。同時需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的應用便利性。

應考慮到下列特殊患者群

l免疫耐受患者 對于大多數30歲以下ALT持續正常、HBV DNA水平較高（通 常超過107 IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點，也沒有肝癌或肝硬化家族史 的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進行隨訪（B1）。

l輕度慢性肝炎患者 對于ALT輕度升高（小于2×ULN）、組織學檢查示輕度病變（METAVIR評分低于A2 F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪（B1）。

l 代償性肝硬化患者 如果檢測到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（約10000 copies/ml），也應考慮治療（B1）。

l 失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療。對此類患者尤其應迅速而強效地抑制病毒，并應有效預防耐藥的發生。臨床癥狀的顯著改善與病毒復制得到控制密切相關，但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益，應考慮進行肝臟移植（B1）。

4.7 應答預測

某些基本的基線和治療中的特征是隨后的治療應答的預測因素已經被確立，是治療后應答的預測因素。 已存在的抗病毒治療在不同時間點應答的預測因素，因抗病毒藥物的不同而不同。

（1）以干擾素α為基礎的治療

l預測HBeAg血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107I

U/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動

性評分較高（至少A2）（B2）。

l治療期間，12周時HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對于HBeAg 陽性患者，發生HBeAg 血清轉換的概率為50％；對于HBeAg陰性患者，獲

得持續病毒學應答的概率為50％。

l 治療期間，24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清轉換（B2）

需要更進一步的研究來確定HBsAg定量分析在預測獲得持續病毒學應答和HBsAg消失中的作用。

l 同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對干擾素α有 更好的應答。然而，HBV基因型對個體的預測價值較差，目前單憑基因 型不能決定選擇何種治療方法（B2）。

（2）應用核苷類似物治療

l 預測發生HBeAg 血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。

l 拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中，在24周或48周時產生病毒學應答（實時PCR法測不到HBV DNA）與耐藥率低密切相關，也就是說，HBeAg陽性患者獲得持續病毒學應答和發生HBeAg血清學轉換的概率也較高。 (B1)

l HBV基因型不影響對任何核苷類似物的應答。

4.8 治療策略：如何治療

從理論上講，干擾素α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優點是無耐藥、有免疫介導的控制HBV感染的潛在作用，從而使治療結束時患者有機會得到持久的病毒學應答以及HBsAg消失，這些患者可維持HBV DNA檢測不到。經常發作的副作用和需要皮下注射是干擾素α的主要缺點。干擾素α禁用于HBV相關失代償性肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴重抑郁癥或精神病患者（A1）。

恩替卡韋和替諾福韋為HBV強效抑制劑，它們具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作為一線單用藥。如果長期治療中發生較高耐藥率，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。

與替諾福偉相比，阿德福韋價格更高，療效更低，耐藥發生率更高（A1），替比夫定為HBV強效抑制劑，但由于其耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發生率高（A1）。拉米夫定是價格不高，但是單藥治療病毒耐藥發生率高[（A1）。

對患者個體而言有幾種不同的治療選擇，合理選擇一線和二線藥物有時很困難。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同的治療策略：聚乙二醇干擾素α或核苷類似物的有限療程和核苷類似物長期治療。

（1）聚乙二醇干擾素α或核苷類似物的有限療程，這一治療策略意欲獲得治療結束后持續病毒學應答(A1)。

l 最佳機會獲得HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結束后最佳機會獲得持續應答的HBeAg陰性患者。這兩組患者具有基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。干擾素與核苷類似物相關的優勢、副作用以及方便性的全部信息應充分提供給患者，以便患者參與到治療策略的制定中（B1）（表2）。聚乙二醇干擾素α聯合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應答率，但持續應答率并不高。干擾素與其他核苷類似物聯合治療的療效和安全性信息有限，目前這種聯合方式尚不推薦。

l 核苷類似物治療期間達到HBeAg血清學轉換HBeAg陽性患者可獲得有限療程。但治療前無法預測治療期限，因為它取決于何時發生HBeAg血清轉換。HBeAg血清轉換常出現在基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者（A1）。欲達到有限療程，需要采用最強效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，避免HBV耐藥引起的反跳（A1）。替比夫定可應用于具有較好的應答預測指標（基線HBV DNA小于2×106 IU/ml，約107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治療24周時實時PCR檢測法證實HBV DNA低于檢測下限的患者。應用核苷類似物的患者一旦發生HBeAg血清轉換，治療應延長6～12個月，此類患者中80%有望達到持久應答（治療結束時抗HBe抗體持續存在）。

（2）核苷類似物的長期治療

這種治療策略對于那些治療結束后未達到持久病毒學應答而延長治療的患者（也就是未發生HBeAg血清學轉換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者采用此策略，無論其HbeAg是何種狀態或治療期間是否發生HBeAg血清學轉換。

最強效且耐藥率最低的藥物，即替諾福韋或恩替卡韋，應作為單藥治療的首選（A1）。無論應用什么藥物，持續將HBV DNA抑制至檢測不到水平（實時PCR法）是最理想的（B1）。恩替卡韋和替諾福韋的遠期（即5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。

沒有資料在證實接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始采用聯合治療有何優勢。治療性試驗正在進行中。有些專家推薦，為阻止耐藥發生可能性大的患者（基線高HBV DNA水平）發生耐藥，或目前狀態（如肝硬化）一旦發生病毒耐藥就會危及生命的患者，一開始就應采用聯合治療。然而，核苷類似物聯合治療的遠期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯合治療的安全性尚不為人知，且合價格昂貴（B2）。對于這類患者可考慮一開始使用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復合片（C1）。

4.9 治療失敗

區分原發無應答（12周時HBV DNA降低幅度小于1log10）、部分病毒學應答（繼續治療期間實時PCR可檢測到HBV DNA）和由于抗病毒藥物耐藥導致的病毒學是重要的。

（1）原發不應答 與NUCs相比，阿德福韋治療產生原發無應答的似乎更常見（大約10%～20%），這是因為采用的劑量低于最佳劑量。此時推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋（C1）。很少觀察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋產生原發性無應答。對原發不應答患者，檢查其依從性很重要。對于依從性好的原發不應答患者，識別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補救策略，即根據對更強效藥物的早期變化選擇藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株。

（2）部分病毒學應答所有可用的核苷類似物都會遇到部分病毒學應答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時獲得部分病毒學應答的患者，有兩種策略：改用更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）（a1）。對于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發生部分病毒應答的患者，為預防長期用藥過程中發生病毒耐藥，有些專家建議須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯合應用的長期安全性還不知道。

（3）病毒學突破 依從性好的患者發生病毒學突破與病毒耐藥相關。不同NUCs應用5年的耐藥率見圖3. 耐藥與治療前應用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學應答密切相關。通過監測HBV DNA水平，耐藥應在發生臨床突破（ALT升高）前盡可能早期識別出來，如果可能，識別出耐藥變異的類型應該應用于調整治療策略。事實上，臨床和病毒學研究已證明了一旦病毒載量增加就及早調整治療方案的益處。

一旦耐藥，應啟動合適的補救療法，應用抗病毒作用最強的藥物，且使多重耐藥病毒株產生的危險降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯合用藥的長期安全性尚不明確。表3顯示了最常見的HBV變異株的交叉耐用資料。聯合應用的長期安全性尚不明確。

l對拉米夫定耐藥：加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。

l對阿德福韋耐藥如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。

l對替比夫定耐藥加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯合治療的長期安全性也不清楚。

l對恩替卡韋耐藥加替諾福韋（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。

對替諾福韋耐藥目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業實驗室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。

HBV 變異體

敏感水平

拉米夫定

替比夫定

恩替卡韋

阿德福韋酯

替諾夫韋

野生株

S

S

S

S

S

M204I

R

R

I

S

S

L180M+M204V

R

R

I

S

S

A181T/V

I

S

S

R

S

N236T

S

S

S

R

I

L180M+M204V±I169T

± V173L ± M250V

R

R

R

S

S

L180M + M204V/I

± T184G ± S202I/G

R

R

R

S

S

圖3 初始應用NUCs治療病人關鍵臨床試驗中的拉米夫定、、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋德HBV耐藥發生地累積發生率，統計方法見參考文獻，這些試驗包括不同人群、不同的排除標準和不同的治療終點。

4.10 如何監測治療和終止治療

4.10.1 聚乙二醇干擾素α的有限期治療

接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應每月監測全血細胞計數和血清ΑLT水平。12周和24周時評估血清HBV DNΑ水平以驗證初始應答。

l對于HBeAg陽性患者，需監測治療24周、48周和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉換合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的結果。隨訪期間采用實時PCR法檢測不到血清HBV DNΑ是最理想的轉歸，因為其與HBsΑg消失的概率高相關。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發生HBeAg血清轉換，需要接受長期隨訪，因為有發生HBeAg血清轉換再逆轉或轉為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ檢測不到，在發生HBeAg血清轉換后6個月須監測HbsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一種研究性工具，一旦出現原發無應答，即12周時HBV DNA較基線下降不到1 log10，應停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。

l 對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間需要同似的的關于安全性和有效性監測。 出 現HBV DNΑ<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml）的病毒學應答，即3.3 log10 IU/ml]與肝病得到緩解相關。實時PCR法檢測不到HBV DNΑ是最理想的停藥后病毒應答，在長期隨訪中會大大提高HBsAg消失可能。如果HBV DNΑ檢測不到，應間隔6個月后檢測HBsΑg。

l對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應監測已知的干擾素相關副作用。

4.10.2 HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療

NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉換。每12周監測1次HBV DNA。實時PCR檢測不到HBV DNΑ以及隨后發生HBeAg血清轉換，與發生生化和組織學應答相關。研究提示，采用核苷類似物治療發生HBeAg血清轉換后24～48周可停藥。發生HBeAg血清轉換應間隔6個月應檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發生HBsAg消失。

4.10.3 NUCs的長期治療

治療12周時應監測HBV DNΑ水平以確定發生病毒學應答，然后每12周至24周監測1次。HBV DNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發生。HBV DNΑ檢測對于發現治療失敗至關重要（A1），HBeAg陽性患者一旦發生HBeAg轉陰，應每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。

NUC經腎代謝，對于肌酐清除率降低的患者推薦適當的調整劑量（A1）。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當，但這一點沒有進行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強監測(頭三個月每月1次)。這些患者發生并發癥一旦發生須緊急處理（B1）。免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當監測腎毒性和調整藥物劑量是必須的。

HIV陽性患者服用替諾福韋發生骨礦物質密度下降的報告很少，須進行長期研究（B2）。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經病變的發生，應避免這兩種藥物聯合應用（B1）。

4.11 嚴重肝病的治療

4.11.1 肝硬化的治療

治療肝硬化患者不依據丙氨酸氨基轉移酶（ΑLT）水平，因為ALT在疾病進展時也可能正常。干擾素α增加進展期肝硬化患者膿毒癥和失代償的發生危險，不過干擾素可用于代償良好的肝硬化患者（A1）。此類人群尤其適合應用強效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監測乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要（B1），密切監測乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治療48周時檢測到HBV DNΑ，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預防耐藥。如果要給予拉米夫定（由于當地醫療保險），應該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋（B1）。

疾病惡化發生肝臟失代償時，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應仔細監測耐藥和復發。臨床研究表明，長期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情穩定，從而延后甚至避免肝移植（B1）。有報告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉。

4.11.2 失代償肝硬化患者的治療

失代償肝硬化患者應在專業肝病科接受治療，因為抗病毒藥物的應用很復雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應立即開始治療。即使HBV DNΑ水平低，為了預防周期性的復發，也應開始治療。應采用強效、耐藥性小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數據還很少（B1）。經過3～6個月的治療，患者可能出現緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評分或終末期肝病模型（MELD）評分高的晚期肝病患者，超過了能逆轉的節點，可能病情仍然進展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復發的危險性。

4.12 肝移植后預防乙肝復發

以前，移植肝乙肝復發是一個嚴重問題。對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的HBV相關性終末期肝病或肝癌患者，應在移植前應用強效、耐藥屏障高的核苷類似物，將HBV DNA降至盡可能低的水平（A1）。迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。這種療法將移植肝的感染危險降低至10%以下。對拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預防方法（包括阿德福韋聯合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當中。 更新的、更強效的、耐藥率更低的核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性數據尚未發表，但應考慮采用這些藥物，因為強效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的（B1）。預防乙肝復發的抗病毒治療可能需要終生進行（B1）。

4.13 特殊人群的治療

4.13.1人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者

HIV陽性合并慢性乙肝患者肝硬化發生危險增加。由于治療HIV感染導致的免疫重建可以引起乙肝復發。治療適應證與HIV陰性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物（A1）。少數患者，抗HBV治療應先于抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時禁用這些藥物（A1）。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DNΑ降至檢測不到的水平，應該考慮抗HIV治療。

4.13.2 合并HIV感染病人

通過檢測HDV RNA、HDV抗原免疫組織化學或抗HDV抗體IgM，可以證實活動性HDV重疊感染。干擾素α（普通或長效）是唯一對HDV有效的藥物。干擾素治療的有效性應在治療24周時通過檢測HDV RNΑ水平來評價。但療效尚未得到證實(B2)。一部分患者HDV RNΑ轉陰甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）轉陰，伴隨組織學改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV復制和相關疾病。

4.13.3 合并HCV感染病人

HBV DNΑ水平經常很低或檢測不到，HCV在慢性肝炎的活動中起作用。因此患者應接受長效干擾素α聯合利巴韋林的抗HCV治療(B1)，持續病毒學應答（SVR）率與HCV單純感染大體上相當。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險，必須應用核苷類似物治療(B1)。

4.13.4 急性重型肝炎

超過95％～99%成年急性HBV感染者將自發恢復和出現抗HBs抗體，無須抗病毒治療。然而，一些暴發型肝炎患者或嚴重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關于拉米夫定的研究支持上述治療策略，但療效尚不確定(B1)。對于慢性肝炎患者，可應用強效、耐藥性低的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋。治療期限不確定。然而，推薦持續抗病毒治療至發生出現抗HBs抗體的血清轉換后至少3個月或HBsΑg未消失但發生HBeAg血清轉換后至少6個月(B2)。 有時，區分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發作可能很困難，需要肝活檢，但這兩種疾病均可采用核苷類似物治療。

4.13.5 兒童

慢性乙肝在多數兒童中引起良性疾病。目前只進行過普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性的評估，證實其與在成年患者中相當。其他一些核苷類似物在兒童患者中的療效和安全性研究正在進行。

4.13.6 衛生保健工作者

衛生保健工作者尤其是外科醫師，因暴露性操作而被感染，HBsAg陽性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，應接受強效、耐藥屏障高的抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），在重新開始暴露性操作前將HBV DNΑ降至檢測不到或至少低于2000 IU/ml (B1).。這種策略長期的安全性、有效性、并發癥以及在不同國家的經濟學意義尚不清楚.

4.13.7 妊娠婦女

拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國食品與藥物管理局（FDΑ）列為妊娠用藥C類，替比夫定和替諾福韋為B類。這些分類是基于臨床前評估中藥物致畸的危險性。有大量的HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數據。最近有研究表明，妊娠終末期HBsΑg陽性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定聯合HBIg和乙肝疫苗被動和主動免疫，可降低宮內和圍產期HBV的感染。也可考慮應用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋。雖然明顯是安全的，但這些方案的還需要進一步證實(B2)。HBV感染婦女分娩后須密切監測，因為其可能出現慢性乙肝病情惡化。

4.13.8免疫抑制療法或化療前的優先療法

HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時，HBV再活動危險性很高，尤其單用利妥昔單抗或合用激素時。所有需要接受化療和免疫抑制治療的患者，在開始治療前應篩選HBsΑg和抗HBc抗體。高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗。

對HBsΑg陽性準備接受化學和免疫抑制劑治療的患者，應檢測HBV DNΑ水平并于治療前給予核苷類似物（無論HBV DNΑ水平如何），直至治療結束后12個月。先期治療的多數經驗來自拉米夫定，后者可滿足低HBV DNΑ水平和低耐藥患者。對那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推薦應用具有強效抗病毒作用、低耐藥性的核苷類似物治療即恩替卡韋或替諾福韋（A1）。

HBsΑg陰性但抗HBc抗體陽性、血清HBV DNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應通過監測ALT和HBV DNΑ密切觀察，一旦確定HBV復發，在ALT升高前即給予核苷類似物治療。接受來自未免疫供者骨髓移植的患者，推薦預防性應用核苷類似物。

接受抗HBc陽性供肝者的接受者應接受核苷類似物聯合HBIg預防治療（A1）。聯合預防療法的最佳期限尚不清楚。

4.13.9 血液透析和腎移植的患者

所用數據多數來自拉米夫定，腎衰患者應用拉米夫定時劑量應調整（A1）。有報告顯示，應用阿德福韋的患者移植腎功能出現惡化。恩替卡韋可能是接受腎移植患者的最佳選擇。替諾福韋應慎用于腎損害患者（B1）。

4.13.10 肝外疾病

具有肝外表現和HBV復制活躍的HBsΑg 陽性患者，可能對抗病毒治療有反應。迄今為止拉米夫定被最廣泛應用。恩替卡韋和替諾福韋用于此類人群有望提高療效，適應證和處理與無肝外表現的患者沒有不同。在特殊病例中，除核苷類似物外，還可以應用血漿置換。

5. 未解決的問題和未滿足的需要

（1） 進一步了解自然史，特別是免疫耐受期的病人，進行隊列的長期隨訪研究：實驗研究提供更多明確的具有預測性的信息和能確定預后和治療適應癥的生化指標。

（2）開發和評估新的治療方法，特別是能增加HBeAg和HBsAg消失和隨后的血清轉換的免疫調節治療方法。

（3）評估非直接指標（血清和生物物理）評價肝病的嚴重程度、治療和未治療病人的隨訪。

（4）評價HBV基因型在確定預后、治療應答和耐藥風險的作用，

（5）評價不同治療期限（6個月-2年）和低劑量聚乙二醇干擾素α的療效。

（6）評價新核苷類類似物（恩替卡韋、替比福定和替諾福韋）有效性、安全性和耐藥性。

(7) 更好的確定檢測的算法：更好的安排應用新一代的高基因耐藥屏障的核苷類似物時的病毒檢查時間；在適當的治療中基因型耐藥檢測的作用。

(8) 評估為了減少耐藥應用兩種核苷類似物聯合治療的作用。

(10) 評價應用聚乙二醇干擾素α聯合強效核苷類似物治療以增加HBeAg和HBsAg血清轉換率的作用。

(11) 發明針對兩類核苷類似物的多重耐藥的新的藥物。

(12) 評估治療方法對肝硬化和肝癌長期干預作用。

(13) 發展有效的最適宜的治療合并HDV感染的藥物。