亞洲慢性乙型肝炎（CHB）相關肝硬化的臨床診治

來源： 中國醫學論壇報 2011-03-17 D02消化·肝病

2011年2月17-20日，第21屆亞太肝臟研究學會（APASL）年會在泰國首都曼谷召開。在會議期間，葛蘭素史克（GSK）公司召開了題為亞洲慢性乙型肝炎（CHB）相關肝硬化臨床診治的衛星會。在衛星會上，來自亞洲和歐洲的4位學者與參會者分享了關于CHB相關肝硬化方面的最新研究進展與臨床經驗?，F整理出其中的精彩內容，與讀者共享。

CHB相關肝硬化的疾病進展

中國臺灣學者高嘉宏首先報告了CHB肝硬化患者疾病進展的流行病學資料以及影響疾病進展的危險因素。

在存在病毒復制的CHB患者中，高達30%的患者可最終發展為肝硬化（其中HBeAg陰性CHB患者發生肝硬化的危險是HBeAg陽性患者的2倍），而肝硬化患者的肝細胞癌（HCC）年發生率可達3%，肝衰竭的年發生率也可達3%。

研究證實，多種因素可影響CHB患者進展為肝硬化，其中乙肝病毒（HBV）持續復制是肝硬化發生的重要危險因素。

一項大型研究顯示，基線高病毒載量與其肝硬化發生率增加顯著相關（圖1）。該研究隨訪11年的結果顯示，基線HBV DNA<300 copies/ml的患者與基線HBV DNA≥106 copies/ml患者相比，后者累計肝硬化發生危險是前者的9.6倍。而且，血清HBV DNA水平是獨立于HBeAg狀態和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平以外的預測肝硬化發生的危險因素。

HBV DNA載量也與CHB患者的失代償期肝硬化發生危險顯著相關。多因素分析結果顯示，HBV DNA≥106 copies/ml者的失代償期肝硬化發生危險是HBV DNA<300 copies/ml者的7.0倍 。

在影響CHB患者發生HCC的危險因素中，除了年齡大、男性、有肝硬化、有HCC家族史及種族等宿主因素外，高病毒載量是重要的危險因素。

CHB肝纖維化/肝硬化的診斷與監測

肝纖維化是多種肝病共同的不良轉歸。研究證實，如果盡早進行治療，肝纖維化是可以改善甚至逆轉的。因此，肝纖維化的早期診斷尤為重要。在會上，泰國學者丹瓦迪（Tanwandee）報告了CHB肝纖維化/肝硬化診斷與監測的研究進展和最新觀點。

肝活檢

目前，肝纖維化的診斷和定量分析依賴于肝活檢組織學檢查。

對CHB肝組織學改變進行炎癥分級和纖維化分期的評分系統有諾德爾（Knodell ）組織學活動指數（HAI）、伊沙克（Ishak）評分和METAVIR評分。Knodell HAI是最早發展的評分系統，但在大多數情況下已被后來出現的Ishak和METAVIR評分所取代。

研究顯示，對于CHB患者，Ishak評分和METAVIR評分在評估肝壞死炎癥方面一致性較好（相關系數為0.619），在評估肝纖維化方面的一致性非常高（相關系數為0.996）。

無創檢查手段

肝活檢有創，且可能受取樣誤差和不同閱片者之間存在偏倚的影響。因此，無創檢查手段的研究備受學者們的關注。

理想的無創評估指標應具備以下條件：具有肝臟特異性；不受肝、腎和網狀內皮組織功能改變的影響；易于操作；很少受尿液和膽汁排泄的影響；可反映各種原因所致的纖維化；能夠敏感地區別不同程度的肝纖維化；可以準確反應肝纖維化的進展或者逆轉；可以有效預測患者的臨床轉歸（包括肝衰竭和死亡）。

1. 血清學指標

臨床常用的無創肝纖維化血清學指標可分為直接指標（如基質分子、基質成分裂解物、基質金屬蛋白酶及其抑制劑、相關細胞因子）和間接指標[如ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血小板計數、凝血酶原時間、總膽紅素]等。這些指標組合所建立的血清學肝纖維化診斷模型在診斷CHB肝纖維化方面的敏感性和特異性尚不令人滿意。

2 . 終末期肝病評分系統

Child-Pough評分應用于肝硬化肝功能的評估已有30余年的歷史。與Child-Pough評分系統相比較， 終末期肝病模型（MELD）評分來自前瞻性資料，而非來自臨床經驗判斷；其3個指標評估均為客觀的實驗室檢查指標，不受外部因素影響；均根據對預后的影響對每個變量進行了權重分析； MELD分值是連續的，能較好地區分出病情輕重。MELD評分最主要的不足是其實驗室檢查指標受非肝病因素的影響。

3. 肝臟瞬時彈性成像（Fibroscan）

Fibroscan是目前廣受關注的一種無創診斷方法，它是通過檢測肝臟硬度來估算肝纖維化的改變。該技術目前尚不能代替肝活檢，可用于肝活檢前的篩查。

在臨床中，將多種無創技術與肝活檢相結合可能是目前一種較為實際的選擇。美國學者提出兩種無創手段與肝活檢相結合的診斷流程（圖2），第一種流程是先用肝活檢和無創技術聯合評估，隨后用無創技術隨訪評估；第二個是先采用生物標志物和Fibroscan等進行篩查，僅對篩查后仍不確定的“灰區”患者考慮進行肝活檢，從而可大大減少肝活檢數量。

CHB肝硬化的治療選擇

首都醫科大學附屬友誼醫院肝病中心賈繼東教授介紹了亞洲地區CHB肝硬化治療的研究進展和最新觀點。

減少肝硬化發生LAM抗病毒治療有效

匯總分析有關拉米夫定（LAM）治療CHB患者1年的4項Ⅲ期臨床試驗的結果顯示，對于CHB患者，與安慰劑相比，LAM治療可顯著降低肝硬化發生率（7.1%對1.8%，P=0.04）。

LAM治療還可改善CHB患者的肝纖維化嚴重程度。對5項研究進行意向治療匯總分析顯示，與安慰劑治療組相比，LAM治療52周后，更多患者的肝纖維化嚴重程度得到改善（P<0.01，圖3）。

另一項研究中，CHB肝纖維化患者接受LAM治療3年，肝組織學檢查顯示，患者肝纖維化嚴重程度顯著改善（圖4），57%的患者炎癥壞死評分改善≥2分。

延緩肝硬化患者疾病進展LAM抗病毒治療作用顯著

《新英格蘭醫學雜志》發表了一項在亞太地區多個國家進行的探討LAM（100 mg/d）治療晚期肝纖維化/肝硬化患者的隨訪雙盲安慰劑對照研究結果。

該研究納入經組織學證實有肝硬化或晚期肝纖維化的CHB患者651例，患者隨機接受LAM（100 mg/d）或安慰劑治療，時間最長達5年。

平均治療3年，在疾病進展、Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分增加>1分及發生HCC的患者比例方面，安慰劑組均顯著高于LAM組，分別為21%對9%（P<0.001，圖5）、10%對4%（P=0.023）和10%對5%（P=0.047）。治療期間，LAM組中有209/430例（49%）、安慰劑組有11/214例（5%）患者發生YMDD變異。LAM治療亞組分析顯示，發生YMDD變異患者中有13%的患者在治療3年時疾病進展，而未發生YMDD變異亞組患者中，僅5%的患者疾病進展。

一項納入5項研究的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，LAM治療可顯著降低CHB肝硬化患者的HCC危險[相對危險（RR）為0.22，P=0.0003]。

因此，LAM抗病毒治療可通過顯著降低肝功能失代償和HCC危險來延緩肝硬化CHB患者的疾病進展。

LAM與ADV的聯合治療亦可使肝硬化患者獲益

LAM與阿德福韋酯（ADV）聯合治療CHB肝硬化患者可顯著抑制食管靜脈曲張的進展。在該研究中，HBeAg陰性肝硬化患者接受LAM與ADV聯合治療76個月。結果顯示，LAM治療可有效減緩患者的食管靜脈曲張進展。在無靜脈曲張的患者（84例）中，89%的患者未發生靜脈曲張，在靜脈曲張為F1期的患者（32例）中，50%的患者靜脈曲張改善，41%的患者靜脈曲張無進展。

意大利學者報告，LAM與ADV聯合治療可有效預防LAM耐藥的HBeAg陰性肝硬化患者的失代償。該研究中，43例患者接受LAM與ADV聯合治療，6年累計肝功能失代償發生率為8%。

對于核苷（酸）類似物（NA）初治的晚期肝纖維化或肝硬化患者，LAM或恩替卡韋的治療，可顯著改善Ishak肝纖維化評分，在HBeAg陽性患者中，分別有57%和49%的患者組織學評分改善，在HBeAg陰性患者中，分別有59%和53%的患者評分改善。

總之，干擾素治療代償期肝硬化患者的證據尚不充分。而大量研究證實，LAM等NA的抗病毒治療可有效減少代償期肝硬化患者肝功能失代償、HCC等的發生；對于已發生耐藥的代償期肝硬化患者，加用ADV后仍可使患者獲益。

CHB失代償期肝硬化患者的治療選擇

意大利米蘭大學蘭佩蒂科（Lampertico）教授報告了有關CHB失代償期肝硬化患者的抗病毒治療進展。

LAM抗病毒治療有助于改善失代償期肝硬化患者預后

在姚（Yao）等的一項研究中，23例CTP評分均值為11分的CHB失代償期肝硬化患者接受LAM或安慰劑治療。隨訪13個月，LAM組在CTP評分改善超過2分、接受肝移植或死亡的患者比例方面均顯著優于安慰劑組（61%對0，35%對74%，0對26%，P值均<0.05）。

LAM單藥治療可改善失代償CHB患者肝功能，提高生存率。77例HBeAg陽性失代償期肝硬化患者接受LAM治療（100 mg/d），在未達到肝移植標準的30例患者中，3例退出研究。中位隨訪期為869天。結果顯示，患者肝功能改善，血清白蛋白水平逐漸升高，而膽紅素水平逐漸下降（圖6）。與既往其他研究中未接受抗病毒治療的失代償期肝硬化患者相比，LAM單藥治療可顯著提高生存率（14%對79%）。

LAM治療顯著減少CHB肝硬化患者因肝功能失代償而進行的肝移植。新西蘭移植單元1999-2005年期間的資料顯示，在LAM應用于失代償期CHB肝硬化患者治療之前（1999-2001年），每年有8～9例CHB肝硬化患者因肝功能失代償而接受肝移植，在應用LAM之后（2001-2005年），因失代償而接受肝移植的患者數顯著減少，每年為0～2例。

LAM耐藥的失代償期肝硬化患者可采用ADV進行挽救治療

有研究者采用ADV對LAM耐藥的等待肝移植的失代償期CHB患者進行挽救治療。在226例患者中，ADV治療48周時，分別有59%、77%、76%和84%患者的HBV DNA檢測不到，ALT、白蛋白及國際標準化比值恢復正常；ADV治療96周時，上述比例分別為65%、77%、90%和100%。在ADV治療24周、48周、72周和96周時，患者的MELD評分分別降低2.8分、3.8分、5分和5.1分。此外，與既往研究中未接受抗病毒治療的失代償CHB患者相比，ADV挽救治療可顯著提高生存率（圖7）。

LAM與替比夫定治療失代償期CHB肝硬化患者療效比較

在一項采用LAM或替比夫定治療失代償肝硬化患者的研究中，LAM組和替比夫定組各有144例患者，其CTP評分均>7分或有門靜脈高壓。

治療2年后，LAM組與替比夫定組患者的HBV DNA檢測不到（<300 copies/ml）率相似（40%對49%，P=0.15），病毒學突破（HBV DNA升高>1 log10 copies/ml）率相似（37%對28%，P=0.16），CTP評分改善或穩定的患者比例也相似（74%對75%）。在復合終點改善方面，替比夫定組優于LAM組（34%對24%，P=0.004）。

預測接受抗病毒治療失代償期肝硬化患者轉歸的因素

在2010年的歐洲肝臟研究學會（EASL）年會上，我國臺灣學者報告了一項多中心大樣本研究分析結果。在該研究中，190例CTP評分≥7分的患者接受抗病毒治療。單因素分析顯示，感染病毒為基因B或C型與HCC發生危險顯著升高相關[風險比（HR）為3.31，P=0.0027]。

治療24周發生病毒學應答不能預測死亡（HR=0.73，P=0.43）。多因素分析顯示，患者基線總膽紅素>2.5倍正常值上限和白蛋白<3.0 g/dl分別與死亡危險增加顯著相關（HR分別為2.08和4.25，P值分別為0.0122和<0.001）。

研究證實，對失代償期CHB肝硬化患者，立即采用NA進行抗病毒治療將有助于改善預后。[4540201]（燕京整理）

■相關鏈接

指南推薦

中國2010版《慢性乙肝防治指南》的推薦

代償期乙型肝炎肝硬化患者：HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥104 copies/ml；HBeAg陰性者為HBV DNA≥103 copies/ml，ALT正常或升高。

失代償期乙型肝炎肝硬化患者：只要能檢出HBV DNA，無論ALT或者AST是否升高，建議在患者知情同意的基礎上，及時應用NA進行抗病毒治療。

2009年更新的AASLD慢性乙肝指南對肝硬化患者的推薦

代償期肝硬化患者：如果ALT>2倍的正常值上限及ALT正常或僅輕度升高但血清HBV DNA水平升高（>2000 IU/ml），應考慮治療。

失代償期肝硬化患者：應盡快進行抗病毒治療。

2009年更新的EASL慢性乙肝指南對肝硬化患者的抗病毒治療指征更寬

代償期肝硬化患者：只要可檢測得到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平<2000 IU/ml（約104 copies/ml），也應考慮進性抗病毒治療。

失代償肝硬化患者：迫切需要抗病毒治療。

2008年APASL慢性乙肝指南的推薦

代償期肝硬化患者：只要HBV DNA>2000 IU/ml，就應考慮進行抗病毒治療。

失代償期肝硬化患者：應盡快開始抗病毒治療。

抗病毒治療安全性相關資料

CHB需要長期治療，這就需要兼顧藥物的療效和安全性。按發生機制，NA所致的不良反應可歸為3類：線粒體毒性（肌酸激酶升高及肌病、周圍神經病、肝脂肪變性、高乳酸血癥、乳酸酸中毒、橫紋肌溶解）、代謝途徑（腎毒性）和致癌性。

在現有的幾種NA中，LAM是唯一具有10年臨床應用經驗的藥物，證實LAM能安全地應用于一些高風險患者（如妊娠婦女、兒童、失代償肝硬化患者等）。此外，LAM聯合治療的安全性也得到了廣泛驗證。而其他幾種NA尚缺乏長期的臨床驗證數據。[4540301] （舒揚）