【期刊導讀】歐洲證據：基線較高的抗

編者按：患者血清核心抗體（抗-HBc）水平在慢乙肝自然病程的不同階段存在差異，在肝臟炎癥更為明顯的階段，血清中抗-HBc水平更高（相關鏈接）。之前有研究表明基線抗-HBc可預測慢乙肝患者抗病毒治療療效（相關鏈接），但在臨床上還未能有廣泛的應用。

近期，TheJournalofInfectiousDiseases雜志上發表的一項歐洲研究，主要考察了慢乙肝患者血清抗-HBc水平與其他血清生物標志物、肝組織炎癥活動以及聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療應答之間的關系。該研究結果表明，血清抗-HBc水平與肝組織炎癥活動相關，基線較高的抗-HBc水平與良好的治療結局相關，血清抗-HBc水平可能有助于篩選出對于PEGIFNα治療能夠獲得有效應答的慢乙肝患者。

研究方法

本研究納入參與四項全球隨機對照試驗（99-01、PARC、ARES和PEGON研究）的慢乙肝患者，將患者分為兩組，分別為初始PEGIFNα治療的患者或核苷（酸）類似物（NA）加用PEGIFNα治療的患者。在PEGIFNα治療前評估所有慢乙肝患者的抗-HBc水平。本研究主要探索抗-HBc與血清生物標志物、肝組織學檢查結果及治療應答之間的關系。

療效定義：在PEGIFNα治療結束時（EOT）及停用PEGIFNα6個月后（隨訪結束[EOF]，僅初始PEGIFNα治療的患者）評估治療結果。在PEGIFNα治療期間，ALT急性升高被定義為血清ALT升高≥5×ULN。EOT時評估HBeAg清除和HBsAg的降幅（與基線相比降幅≥1logIU/mL）。EOF時評估持續應答（HBVDNA<2000IU/mL）及HBsAg清除。

患者特征

共納入390例患者，其中299例接受初始PEGIFNα治療（195例為HBeAg陽性），91例接受NA加用PEGIFNα治療（均為HBeAg陽性）。初始PEGIFNα治療組中HBeAg陽性隊列白種人占76.4%，基因型A型和D型分別占37.9%和39.0%。初始PEGIFNα治療組中HBeAg陰性隊列中白種人占94.2%，基因型D型占78.8%。加用PEGIFNα治療組主要包括亞洲患者（61.5%），A、B、C和D基因型分別占4.4%、23.1%、38.5%和34.1%。

患者特征

研究結果

01 未經治療的HBeAg陽性患者的抗-HBc水平與年齡、血清IP-10及病毒學復制標志物相關

在未經治療的HBeAg陽性患者中，抗-HBc水平與年齡、基線時血清IP-10水平呈正相關，但與ALT無相關性。與HBVDNA、HBcrAg、HBsAg和HBVRNA這些病毒學復制標志物的水平呈負相關（圖A）。在未經治療的HBeAg陰性患者中，血清抗-HBc水平與血清生物標志物均不相關（圖B）。

HBeAg陽性(A)和陰性(B)患者血清抗-HBc水平與年齡、ALT、組織學活動指數和病毒學復制標志物的相關性

02 無論HBeAg狀態如何，抗-HBc水平越高，肝組織炎癥活動越嚴重

在253例可獲得基線肝組織學數據的患者中，抗-HBc水平與炎癥活動的嚴重程度相關（HBeAg陽性患者：r=0.38；HBeAg陰性患者：r=0.36;P<0.001）。在89例基線時抗-HBc水平最低的患者中，只有3.4%（3例）發生中重度肝組織炎癥（HAI9-18），遠低于抗-HBc水平較高患者的13.8%（P<0.001；AUROC0.666[95%CI0.550-0.781];P=0.014）。多因素logistic回歸分析結果與之相似（中重度炎癥：aOR=1.24[95%CI1.04-1.48];P=0.015)。

抗-HBc水平與肝組織炎癥活動的關系

03 PEGIFNα治療能顯著降低患者的血清抗-HBc水平

未經治療患者的基線抗-HBc水平顯著高于NA經治患者（3.93±0.47logIU/mLvs.2.88±0.73logIU/mL;P<0.001）。PEGIFNα治療可顯著降低患者的血清抗-HBc水平：在初始PEGIFNα治療組中，HBeAg陽性患者抗-HBc水平從基線到EOT的平均降幅為0.25±0.36logIU/mL，HBeAg陰性患者的平均降幅為0.47±0.41logIU/mL；在NA加用PEGIFNα治療組中降幅為0.29±0.28logIU/mL(P<0.001)。

04 基線時較高的抗-HBc水平與良好的治療結局相關

初始PEGIFNα治療組：患者的抗-HBc水平越高越易獲得持續應答和HBsAg清除

經PEGIFNα治療后預后良好的患者中，治療前抗-HBc水平較高。與治療前抗-HBc水平最低的患者相比，抗-HBc水平最高的患者的持續應答率顯著升高（35%vs.13%，P=0.002），HBsAg清除率也顯著升高（13%vs.2%，P≤0.004）。

治療結果與治療前抗-HBc水平有關

將抗-HBc水平納入Lampertico等人建立的基線評分系統后評估結果也是一致的。在預測應答率較低（0-1分）或中等（2-3分）的患者中，患者的抗-HBc水平越高（HBeAg陽性患者：≥4.0logIU/mL；HBeAg陰性患者：≥4.40logIU/mL），獲得持續應答和HBsAg清除的概率更高。

根據治療前抗-HBc水平及預測應答率判斷患者的治療結局

加用PEGIFNα治療組：獲得HBeAg清除患者的抗-HBc水平顯著更高

在加用PEGIFNα治療的患者中，獲得HBeAg清除患者的抗-HBc水平顯著高于沒有獲得HBeAg清除的患者(3.12logvs.2.84logIU/mL;P=0.01)。抗-HBc水平不能預測治療后HBsAg下降。

肝霖君有話說

為了進一步提升臨床治愈率，針對療效優化和療效預測的研究越來越多。已有研究表明，HBeAg陽性慢乙肝患者基線抗-HBc水平越高，接受PEGIFNα治療的效果越好（相關鏈接）。本研究也證實了這一點，基線時較高的抗-HBc水平預示著PEGIFNα治療的臨床結局更佳。另一方面也發現抗-HBc水平與炎癥活動的嚴重程度相關，抗-HBc水平越高，肝組織炎癥活動越嚴重，之前也有過相關研究報道（相關鏈接）。因此，對于基線抗-HBc較高的患者，由于肝組織學進展可能更為嚴重，應積極抗病毒治療，而治療的療效也剛好更佳。

此外，基線時較高的抗-HBc水平也與治療時ALT急性升高的概率較高有關，這對于使用免疫調節劑PEGIFNα治療后獲得持續應答和HBsAg清除起著重要的作用，也進一步支持了基線免疫狀態是免疫調節治療臨床應答的重要因素。關于這些新型標志物的研究仍需要進一步的證實與驗證其臨床價值。

參考文獻：

BrakenhoffSM,KnegtRJ,OliveiraJ,etal.LevelsofAntibodiestoHepatitisBCoreAntigenAreAssociatedWithLiverInflammationandResponsetoPeginterferoninPatientsWithChronicHepatitisB[J].JInfectDis.2022May23;jiac210.

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