【期刊導(dǎo)讀】HBsAg清除持久性佳再添新證據(jù)，鞏固治療12

編者按：國內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)是實現(xiàn)臨床治愈，隨著對臨床治愈的深入研究，臨床治愈的持久性也備受關(guān)注。已有多項研究表明HBsAg清除后的持久性佳，鞏固治療時間、治療結(jié)束時HBsAb水平等與更佳的臨床治愈持久性相關(guān)（相關(guān)鏈接一、二）。

近期，來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的高志良教授團(tuán)隊和彭亮教授團(tuán)隊在Journalofviralhepatitis發(fā)表了關(guān)于基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療獲得HBsAg清除的持久性和影響因素的研究成果，結(jié)果顯示：基于PEGIFNα治療獲得HBsAg清除的持久性佳，HBsAg清除后鞏固治療12-24周可以提升HBsAb水平，停藥時HBsAb≥100mIU/mL可顯著降低HBsAg逆轉(zhuǎn)率。獲得HBsAg清除的治療周期也與HBsAg逆轉(zhuǎn)相關(guān)。

研究方法

本研究納入2016年8月至2020年4月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院接受基于PEGIFNα治療實現(xiàn)HBsAg清除的患者。抗病毒治療分為兩種方案：PEGIFNα單藥治療，NAs聯(lián)合PEGIFNα治療。NAs聯(lián)合PEGIFNα治療包括兩類：（a）NAs和PEGIFNα的全療程聯(lián)合，（b）NAs和PEGIFNα的短期聯(lián)合（1-4個月），隨后繼續(xù)PEGIFNα單藥治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（a）HBsAg陽性至少6個月且HBeAg陰性的慢乙肝患者，（b）功能性治愈定義為血清HBsAg清除（HBsAg<0.05IU/mL或1COI）和HBVDNA<20IU/mL；至少間隔4周確認(rèn)HBsAg清除。

HBsAg清除患者每3個月隨訪一次。主要療效指標(biāo)是HBsAg逆轉(zhuǎn)，定義為HBsAg≥0.05IU/mL或1COI。HBsAb轉(zhuǎn)陰定義為48周隨訪期間HBsAb<10mIU/mL。持續(xù)HBsAg清除定義為48周隨訪結(jié)束時HBsAg<0.05IU/mL和HBVDNA檢測不到（HBVDNA<20IU/mL）。病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA≥20IU/mL。臨床復(fù)發(fā)定義為HBsAg≥0.05IU/mL或1COI，HBVDNA≥2000IU/mL和ALT≥80U/L。肝臟事件包括失代償期肝硬化和肝癌。

患者特征

共有222例HBeAg陰性慢乙肝患者在接受基于PEGIFNα的治療后實現(xiàn)了血清HBsAg清除和HBVDNA檢測不到，并且完成至少48周隨訪。患者包括181例男性和41例女性，年齡40.84±8.38歲。其中93例患者接受PEGIFNα單藥治療，129例患者接受NAs和PEGIFNα聯(lián)合治療。

PEGIFNα的總治療時間為48.00（36.00-60.00）周，實現(xiàn)HBsAg清除的PEGIFNα治療時間為27.50（23.00-40.25）周，鞏固治療周期為12.00（8.00-24.00）周。在222例患者中，86.5%（192例）在48周的隨訪中維持了持續(xù)的HBsAg清除。

患者基線特征

研究結(jié)果

01 治療結(jié)束時HBsAb≥100mIU/mL，可提高HBsAg清除的持久性

治療結(jié)束時，HBsAg清除的患者中有80.2%（178/222）實現(xiàn)了HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。根據(jù)HBsAb水平將患者分為以下三組：高水平HBsAb組（HBsAb≥100mIU/mL）、低水平HBsAb組（10≤HBsAb<100mIU/mL）和HBsAb陰性組（HBsAb<10mIU/mL）。高水平HBsAb組的HBsAg逆轉(zhuǎn)率顯著低于HBsAb陰性組（5.5%vs.29.5%；X2=16.66，P<0.001）。高水平和低水平HBsAb組（5.5%vs.15.9%；X2=5.33，P=0.021）、低水平HBsAb組和HBsAb陰性組（15.9%vs.29.5%，X2=2.97，P=0.102）之間的HBsAg逆轉(zhuǎn)率均無顯著差異，這表明HBsAg逆轉(zhuǎn)率與HBsAb的不同水平有關(guān)（圖A）。高水平HBsAb組在隨訪第48周的HBsAb轉(zhuǎn)陰率也顯著低于低水平HBsAb組（7.3%vs.21.7%；X2=7.786，P=0.005）（圖B）。

不同HBsAb水平患者的HBsAg逆轉(zhuǎn)率和HBsAb轉(zhuǎn)陰率

02 HBsAg清除后PEGIFNα鞏固治療12-24周有利于HBsAb的產(chǎn)生

鞏固治療12-24周的患者在治療結(jié)束時的HBsAb水平顯著高于鞏固治療<12周的患者（1.95vs.0.85log10mIU/mL，P<0.001)，47.4%的患者通過12-24周的鞏固治療達(dá)到HBsAb≥100mIU/mL。這表明12-24周的鞏固治療有利于HBsAb陰性患者產(chǎn)生HBsAb，并且近一半患者可獲得高水平HBsAb。

不同鞏固治療時間的HBsAb水平

03 HBsAg逆轉(zhuǎn)與病毒學(xué)復(fù)發(fā)不同步

48周隨訪期間，累積HBsAg逆轉(zhuǎn)率為13.5%，累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為1.8%。30例HBsAg清除的患者在隨訪期間出現(xiàn)HBsAg逆轉(zhuǎn)。48周隨訪中86.6%的HBsAg逆轉(zhuǎn)的患者維持HBVDNA檢測不到。4例HBsAg逆轉(zhuǎn)的患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。1例患者隨訪至第24周出現(xiàn)HBsAg逆轉(zhuǎn)，隨后在第48周出現(xiàn)低病毒血癥，這表明HBsAg逆轉(zhuǎn)與病毒學(xué)復(fù)發(fā)不同步。

在48周隨訪期間，累積HBsAg逆轉(zhuǎn)率和病毒學(xué)復(fù)發(fā)率

04 HBsAb水平及獲得HBsAg清除的治療周期是HBsAg逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因素

相比HBsAg未逆轉(zhuǎn)組，HBsAg逆轉(zhuǎn)組實現(xiàn)HBsAg清除所需的治療周期更長（36.00[26.25-42.75]vs.26.00[22.00-40.00]周，P=0.023），治療結(jié)束時HBsAb水平也更低（1.29[0.63-1.87]vs.2.07[1.38-2.54]log10mIU/mL，P<0.001），ALT水平更高（54.5[35.75-75.50]vs.38.50[27.25-56.00]U/L，P=0.003）。

多元logistic回歸分析表明，治療結(jié)束時血清HBsAb水平≥100mIU/mL（OR0.110，95%CI：0.034-0.353，P<0.001）和獲得HBsAg清除的治療周期>28周（OR2.508，95%CI：1.068-5.890，P=0.035）可獨立預(yù)測HBsAg逆轉(zhuǎn)。HBsAb水平≥100mIU/mL則HBsAg逆轉(zhuǎn)率更低，獲得HBsAg清除的治療周期>28周則HBsAg逆轉(zhuǎn)率相對較高。

HBsAg逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因素

肝霖君有話說

在慢乙肝臨床治愈證據(jù)不斷豐富的今天，對于臨床治愈的持久性也越來越多受到關(guān)注。多項研究表明，慢乙肝患者通過IFNα治療獲得HBsAg清除的持久性良好，獲得HBsAg清除后的鞏固治療時間和HBsAb的水平是關(guān)鍵；HBsAg清除患者停藥時HBsAb水平越高，持久性越好（相關(guān)鏈接）；干擾素α鞏固治療≥12-24周可提高慢乙肝患者臨床治愈的持久性（相關(guān)鏈接）。本研究同樣也證實了停藥時具有高水平的HBsAb可降低HBsAg的逆轉(zhuǎn)率，且鞏固治療12-24周可以獲得更高水平的HBsAb。如何進(jìn)一步提升HBsAg清除的持久性，目前都在積極的探索中。

參考文獻(xiàn)：

GaoN,YuHY,ZhangJ,etal.RoleofHepatitisBSurfaceAntibodyinSeroreversionofHepatitisBSurfaceAntigeninPatientsAchievingHepatitisBSurfaceAntigenLosswithPegylatedInterferon-BasedTherapy[J].Journalofviralhepatitis.2022Jul24.

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