HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥的復(fù)發(fā)率高

編者按：我國接受核苷（NA）治療的慢乙肝患者群體眾多，隨著對抗病毒治療療效的進(jìn)一步需求，許多患者都期望能安全停藥。然而NA治療的慢乙肝患者HBsAg清除率低且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，雖然有部分研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后的HBsAg清除率較高，但都伴隨了較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且大多來自白種人的研究。肝霖君曾系統(tǒng)分析慢乙肝患者NA治療停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及結(jié)局問題（相關(guān)鏈接一，相關(guān)鏈接二）。

最新發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)的薈萃分析結(jié)果再次證實(shí)：接受NA治療的HBeAg陰性慢乙肝患者停藥后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率均較高。亞洲患者ETV/TDF停藥后的HBsAg清除率仍然很低，顯著低于白種人。

研究方法

搜索Medline（OVID）、Embase（OVID）和Cochrane數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)地回顧性入組1990年1月1日至2020年4月23日發(fā)表的HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥的相關(guān)研究。滿足中位隨訪時間 ≥ 12個月，且開始NA治療時是HBeAg陰性。

病毒學(xué)復(fù)發(fā)（VR）定義為：HBV DNA＞2000 IU/mL；HBV DNA ＞ 60 IU/mL或HBV DNA ＞ 200 IU/mL 。臨床復(fù)發(fā)（CR）定義為在VR的標(biāo)準(zhǔn)上加上ALT升高 ＞ 1 × ULN或ALT ＞ 2 × ULN。

分別對6個月和12個月病毒學(xué)復(fù)發(fā)（VR）、6個月和12個月臨床復(fù)發(fā)（CR）和HBsAg清除的累積發(fā)生率進(jìn)行薈萃分析。

患者特征

最終納入37項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行薈萃分析。其中，15項(xiàng)研究只包括HBeAg陰性患者，22項(xiàng)包括HBeAg陰性和陽性的隊(duì)列，可以提取開始NA治療時HBeAg陰性的患者數(shù)據(jù)。研究包括30項(xiàng)東亞研究，7項(xiàng)歐洲或北美研究。共有4049例HBeAg陰性患者，基線中位年齡32-63歲，治療前血清中位ALT水平65-591 IU/mL。

研究結(jié)果

01 HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率高

ETV/TDF停藥患者，6個月病毒學(xué)復(fù)發(fā)（VR）、臨床復(fù)發(fā)（CR）累積發(fā)生率分別為44%和17%，12個月VR、CR累積發(fā)生率分別為63%和35%。使用老一代的NA停藥患者，6個月VR、CR累積發(fā)生率分別為39%和17%，12個月VR、CR累積發(fā)生率分別為55%和34%。兩種情況下觀察到的復(fù)發(fā)率相似。

研究分析了復(fù)發(fā)率定義、種族、研究參與者的中位年齡、使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)表年份、NA類型、NA停藥前治療持續(xù)時間和病毒學(xué)抑制的時間以及再治療規(guī)則對復(fù)發(fā)率的影響。在ETV/TDF停藥的研究中，發(fā)現(xiàn)TDF停藥的患者在6個月時的CR率高于ETV停藥的患者（29% vs. 13%，p = 0.001）。年齡較大與6個月時VR率顯著相關(guān)（p < 0.001）。年齡較大與6個月或12個月時的較高CR率無關(guān)。種族與6個月或12個月時的VR率無關(guān)，不同種族12個月時的CR率沒有差異。

02 亞洲患者NA停藥后的HBsAg清除率仍然很低，顯著低于白種人

根據(jù)隨訪時間，將研究分為三組：1-2年、2-3年和 > 4年。對于ETV/TDF 停藥的研究，在1-2年和2-3年的累積HBsAg清除率分別為4% (0%-9%) 和4% (0%-14%)，沒有研究隨訪4年。在老一代NA停藥的研究中，累積HBsAg清除率分別為8% (6%-12%)、5% (4%-7%) 和27% (19%-35%)。

通過比較白種人和亞洲人群的NA停藥研究中累積的HBsAg清除率發(fā)現(xiàn)，白種人患者停止ETV/TDF治療的累積的HBsAg清除率顯著高于亞洲人群 (20% vs. 2%，p < 0.001)。

肝霖君有話說

本高分薈萃分析再次證實(shí)了HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后復(fù)發(fā)率高的結(jié)論，且也同時證實(shí)了我們之前討論的問題，雖然有部分研究表明HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后HBsAg清除率較高，但確實(shí)大多來自于白種人研究，亞洲人的ETV/TDF停藥后的HBsAg清除率僅為2%。因此，很多專家并不建議NA治療后停藥，認(rèn)為應(yīng)該長期服用。但NA停藥的訴求仍然強(qiáng)烈，因此也成為了慢乙肝研究的熱點(diǎn)問題。

當(dāng)前來看，HBsAg清除依然是慢乙肝患者最為理想的治療目標(biāo)，且以往研究證實(shí)HBsAg清除后持久性佳，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低（相關(guān)鏈接）。因此NA治療的慢乙肝患者獲得HBsAg清除可能是最安全的停藥策略。

參考文獻(xiàn)：

Hall SAL, Vogrin S, Wawryk O, et al. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis[J]. Gut, 2021.