恩替卡韋聯合干擾素α治療降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌發生風險顯著優于恩替卡韋單藥

編者按：已有多項研究顯示，HBV感染會增加患者肝癌的發生風險，是肝癌發生的主要誘因。近年來，來自中國大陸地區和臺灣地區的相關研究顯示，HBV感染也增加了其他多種癌癥的患病風險（相關鏈接）。因此，慢乙肝患者通過積極的抗病毒治療追求臨床治愈，改善遠期結局是尤為重要的。之前已有一些研究證實基于（聚乙二醇）干擾素α的治療降低慢乙肝患者肝癌發生風險顯著優于核苷類藥物（相關研究一、二），仍需更多的循證醫學證據。

近日，來自首都醫科大學附屬北京佑安醫院的段鐘平教授團隊和來自中國醫學科學院基礎醫學研究所、北京協和醫學院基礎學院的王麗教授團隊在Cancer上發表的最新研究顯示：恩替卡韋（ETV）聯合干擾素α（IFNα）治療在降低慢乙肝患者肝癌（HCC）和肝外癌（EHCs）的發生風險方面顯著優于恩替卡韋單藥。

研究方法

該研究連續納入2009年1月1日至2017年12月31日在北京佑安醫院接受ETV聯合IFNα或ETV單藥治療至少6個月、年齡 ≥ 18歲的慢乙肝患者5124例。只納入了北京居民，以確保北京癌癥登記數據庫有他們的癌癥隨訪數據。

將患者分為ETV單藥治療組（ETV組）和ETV聯合IFNα治療組（ETV-IFNα組）。ETV-IFNα組又分為三個亞組：雙重治療（在整個療程中同時使用ETV和IFNα治療 > 3個月），加用治療（ETV和IFNα的序貫聯合使用，其中聯合使用 > 3個月，但兩種藥物都有短期的單獨治療）和換用治療（長期ETV或IFNα治療，隨后換用IFNα或ETV，兩種藥物有/沒有 < 3個月的重疊期）。

隨訪從患者被處方ETV或ETV聯合IFNα之日開始，直至癌癥確診之日或數據庫中記錄的最后一次隨訪。

患者特征

最終入組4194例患者，其中ETV組3729例，ETV-IFNα組465例。基于三個隊列進行分析：原始隊列、傾向性評分（PS）匹配隊列和逆概率加權（IPW）隊列。在原始隊列中ETV-IFNα組患者相比ETV組更年輕，HBeAg陽性比例較高，有肝硬化和糖尿病的患者比例較低，而在PS匹配隊列和IPW隊列中兩組間得到良好的平衡。

研究結果

01 與ETV單藥組相比，ETV聯合IFNα組患者的肝癌累積發生率顯著更低

在15,381.7人·年的隨訪中，219例患者發生了肝癌，其中ETV組209例，ETV-IFNα組10例。在原始隊列中，ETV-IFNα組的9年肝癌累積發生率顯著低于ETV單藥組（6.7% vs 13.7%，P < 0.0001）。在PS匹配隊列和IPW隊列中觀察到類似的趨勢（0.8% vs 4.8%，P = 0.0317; 6.5% vs 13.2%，P < 0.0001）。

02 與ETV單藥組相比，ETV聯合IFNα組患者的肝外癌累積發生率顯著更低

在186,480.6人·年的隨訪中，57例患者發生了肝外癌，年發病率為0.03%，9年累積發病率為4.4%。在原始隊列中，ETV-IFNα組的9年肝外癌累積發生率比ETV單藥組的顯著更低（4.4% vs 5.1%，P = 0.0034）。在PS匹配隊列和IPW隊列中觀察到類似的趨勢（0.5% vs 3.1%，P = 0.0765；0.5% vs 5.2%，P = 0.0135)。

03 ETV聯合IFNα治療降低慢乙肝患者的肝癌和肝外癌發生風險顯著優于ETV單藥

多因素分析顯示，與ETV單藥治療的患者相比，接受ETV聯合IFNα治療組的肝癌風險顯著降低（HR, 0.6；95% CI, 0.3-0.9; P = 0.0310），肝外癌風險也更低（HR, 0.2；95% CI, 0.02-1.3; P = 0.0854）（模型一）。進一步通過調整病毒學應答或HBsAg清除來比較兩組的肝癌和肝癌外發生風險，結果與上述仍然一致（模型二、三）。

肝霖君有話說

目前已有多項研究證明基于（PEG）IFNα的治療在降低肝癌等遠期不良結局風險方面顯著優于核苷類藥物（相關研究一、二）。該研究再次證實：與ETV單藥治療相比，ETV聯合IFNα治療在降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌發生風險方面效果更優。另外，獲得臨床治愈可以最低化慢乙肝患者的肝癌發生風險（相關鏈接），因此慢乙肝患者采用基于（PEG) IFNα治療策略不僅可追求臨床治愈，還可大大降低遠期不良結局發生風險，具有多重獲益。

參考文獻：

Cheng K, Chen Y, Wang X, et al. Entecavir combined with interferon-alpha is superior to entecavir monotherapy in reducing hepatic and extrahepatic cancer in patients with chronic hepatitis B[J]. Cancer, 2021.