基于HBV DNA水平和AST/ALT比值：預(yù)測乙肝肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及生存的新方法

編者按：肝切除術(shù)是肝癌首選的治療方法，但術(shù)后腫瘤的高復(fù)發(fā)率嚴(yán)重影響患者的長期生存。乙型肝炎病毒（HBV）載量和肝酶在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。兩者在HBV相關(guān)肝癌患者肝切除術(shù)后的臨床意義尚不清楚。

近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院的文天夫教授團隊在Journal of viral hepatitis上發(fā)表了預(yù)測HBV相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及生存的新方法，顯示基于HBV DNA水平和AST/ALT比值構(gòu)建的風(fēng)險分類與肝癌復(fù)發(fā)和長期生存顯著相關(guān)，等級越高，預(yù)后越差。

研究方法

本研究是一項多中心研究，前瞻性收集了2009年1月1日至2017年12月31日期間在中國西部四所醫(yī)院進行原發(fā)性肝癌部分肝切除術(shù)的患者，并進行回顧性分析。四所醫(yī)院為四川大學(xué)華西醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、內(nèi)江市第一人民醫(yī)院、宜賓市第二人民醫(yī)院。納入標(biāo)準(zhǔn)為病理性肝癌、主要行肝切除術(shù)、HBsAg陽性。最終納入1940例患者。術(shù)后1個月隨訪，術(shù)后1年內(nèi)間隔3個月隨訪，以后每6個月隨訪一次。最后一次隨訪在2020年7月底，或至死亡?？偵妫∣S）定義為手術(shù)至死亡、肝移植或最后隨訪的間隔時間。無復(fù)發(fā)生存（RFS）定義為手術(shù)與首次可檢測到復(fù)發(fā)之間的時間間隔。

本研究將HBV DNA ≤ 103 IU/mL定義為低HBV載量，將HBV DNA > 103 IU/mL定義為高HBV載量。根據(jù)基線HBV DNA水平和AST/ALT比值構(gòu)建風(fēng)險分類，定義了四個亞組，即1型：HBV DNA ≤ 103 IU/mL， AST/ALT ≤ 1；2型：HBV DNA ≤ 103 IU/mL，AST/ALT > 1；3型：HBV DNA > 103 IU/mL， AST/ALT ≤ 1；4型：HBV DNA > 103 IU/mL，AST/ALT > 1。

患者特征

平均年齡51歲，男性占84.3%，HBV DNA > 103 IU/mL的占49.6%。根據(jù)HBV DNA和AST/ALT比值分類，1、2、3、4型分別有491例、487例、511例和451例。

研究結(jié)果

01 HBV DNA水平和AST/ALT比值構(gòu)建的風(fēng)險分類與肝癌復(fù)發(fā)和長期生存顯著相關(guān)

基于HBV DNA水平和AST/ALT比值構(gòu)建的風(fēng)險分類可以顯著區(qū)分兩個亞組之間HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后的長期生存和無復(fù)發(fā)生存。1型患者預(yù)后最好，5年OS為69.8%；4型患者預(yù)后最差，5年OS為42.7%；3型和2型患者介于之間。等級越高，預(yù)后越差。同樣，四個亞組的RFS也有統(tǒng)計學(xué)差異。1, 2, 3, 4型的5年RFS分別為45.4%、43.6%、33.3%和27.8%。

各風(fēng)險分類的生存曲線

通過對4種分類的臨床病例特征分析發(fā)現(xiàn)，4型的腫瘤侵襲特征明顯較多，如腫瘤體積大、多發(fā)、存在微血管侵犯、衛(wèi)星病變、腫瘤分化差、存在門靜脈腫瘤血栓等。通過多因素分析也發(fā)現(xiàn)，這種分類與肝癌復(fù)發(fā)（風(fēng)險比[HR]: 1.492, P < 0.001）和長期生存（HR: 1.574, P = 0.001）顯著相關(guān)。

02 風(fēng)險分類與潛在的肝臟炎癥相關(guān)

253例肝癌患者完成炎癥評分評估。根據(jù)風(fēng)險分類，4型、3型、2型和1型中有嚴(yán)重肝臟炎癥的患者分別占52.7%、45.3%、36.5%和32.7%。

風(fēng)險分類與肝臟炎癥的關(guān)系

03 風(fēng)險分類與腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)

209例和215例患者分別完成了CD8和PD-L1表達的評估。根據(jù)風(fēng)險分類，高CD8+ T浸潤患者占比分別為：1型：26例（50%），2型：23例（45.1%），3型：19例（37.2%），4型：19例（37.2%）。PD-L1高表達患者占比分別為：1型：10例（19.2%）, 2型：13例（26.5%）, 3型：19例（35.8%）, 4型：25例（43.8%）。1型患者具有活躍的腫瘤免疫微環(huán)境，有更多的CD8+ T細胞浸潤，PD-L1表達也更少。

風(fēng)險分類與免疫微環(huán)境的關(guān)系

肝霖君有話說

該研究通過大樣本量的回顧性分析證實基于HBV DNA和AST/ALT比值的風(fēng)險分類可有效地區(qū)分HBV相關(guān)肝癌肝切除術(shù)后的預(yù)后，且等級越高，預(yù)后越差。HBV相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險高，如何能有效預(yù)測這部分患者的長期預(yù)后，以對患者后期管理提供進一步臨床指導(dǎo)是目前臨床上的重點難點問題。近年來，有關(guān)預(yù)測HBV相關(guān)肝癌術(shù)后長期生存的生物學(xué)指標(biāo)和模型的研究也越來越多，對于簡單易用、行之有效的預(yù)測工具還需要進一步探索。

參考文獻：

Shen J, Dai J, Zhang Y, et al. Baseline HBV-DNA level plus AST/ALT ratio predicts prognosis of HBV-related hepatocellular carcinoma after hepatectomy: A multicenter study[J]. J Viral Hepat, 2021.