在研乙肝新藥：VIR

使用靶向乙型肝炎病毒 (HBV) 表面蛋白的單克隆抗體 (mAb) 進行治療或具備誘導慢性乙型肝炎患者功能性治愈潛能。VIR-3434 是一種人單克隆抗體 (mAb)，其靶向存在于所有形式的 HBV 表面蛋白 (L-/M-/S-HBsAg) 中的抗原環。VIR-3434 目前處于Phase 1/2 期臨床開發階段。

VIR-3434 攜帶工程化 Fc，在臨床前研究中，該 Fc 可延長血清半衰期并增加與刺激性 FcγR（FcγRIIA 和 IIIA）的結合，但降低與抑制性 FcγRIIB 的結合。

在體外研究中測定了針對 HBV 和被八種不同 HBV 基因型 HBsAg 包裹的丁型肝炎病毒 (HDV) 中和能力。體內研究，人源化 uPA/SCID/beige 小鼠在 HBV 接種（傳播模型）三周后或在達到穩定的 HBV 或 HBV/HDV 合并感染（慢性模型）后每周兩次腹腔注射 VIR-3434 (1 mg/kg)。

通過ELISA、(RT-)qPCR和免疫熒光檢測血清學和肝內病毒標志物。VIR-3434 與 FcγR 的結合通過無標記結合測定進行測量，FcγR 信號傳導通過生物發光報告細胞進行評估。使用來自原代人血細胞的單核細胞評估抗體介導的細胞吞噬作用 (ADCP) 和單核細胞衍生的樹突細胞 (moDC) 激活。

研究結果顯示，VIR-3434 在體外中和 HBV 和 HDV 感染的效力比乙型肝炎免疫球蛋白高 5,000 倍以上。用包裹有 HBV 基因型 A-H 的 HBsAg 的 HDV 測試顯示VIR-3434中和活性是泛基因型的。

體內研究結果顯示，在接受 HBC34（VIR-3434 的親本分子）或恩替卡韋的小鼠中，HBV 感染的傳播和肝內 HBV RNA 和 cccDNA 的增加被阻斷。在慢性感染小鼠模型中，HBC34（而非恩替卡韋）使 HBsAg 血清水平降低 >1 log 和 HDV RNA 降低 >2 log。

在體外，Fc 改造的 VIR-3434 比 IgG1 更有效地結合和激活 FcγRIIa 和 IIIa。這種增加的 FcγR 激活增強了與 VIR-3434 復合的 HBsAg 對單核細胞的吞噬作用，并誘導了 moDC 的激活。FcγR 激活的增加增強了單核細胞對 VIR-3434 復合 HBsAg 的吞噬作用，并誘導了 moDC 的激活。

綜上，研究認為 VIR-3434 可有效阻止 HBV 感染的傳播，減少循環 HBsAg 并激活 moDC——這是通過疫苗效應引發 T 細胞免疫和潛在長期控制的第一步。這些數據支持 VIR-3434 用于治療慢乙肝患者的臨床開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！