EASL2021：ArbutusBiopharma在研乙肝新藥AB

慢性乙型肝炎病毒感染的全球流行造成了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，目前僅限于核苷（酸）類似物(NAS)和聚乙二醇化干擾素-α的治療較難取得令人滿意的效果。需要有更好治療潛力的抗病毒藥物。衣殼蛋白抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

AB-836是一款由臨床階段生物制藥公司ArbutusBiopharma開(kāi)發(fā)用于慢乙肝治療的新型HBV衣殼抑制劑，已于今年3月中旬獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)開(kāi)展Phase1a/1b期臨床試驗(yàn)。在近日舉辦的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員首次公布該款新型HBV衣殼抑制劑在體內(nèi)外抗HBV活性的研究結(jié)果。

采用HepDE19細(xì)胞進(jìn)行藥效及作用機(jī)制研究。在HepG2/質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染系統(tǒng)中檢測(cè)HBV基因型(GT)以及核心和NA耐藥變異株。在HBV感染的HepG2-hNTCP細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞(PHH)中檢測(cè)其對(duì)cccDNA構(gòu)建的影響。利用與核心蛋白結(jié)合的AB-836化學(xué)型(CP-Y132A)的X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)AB-836進(jìn)行了電子對(duì)接。在嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性評(píng)估。采用HBV流體動(dòng)力注射(HDI)小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)藥效研究。

研究結(jié)果顯示，AB-836對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制有抑制作用，EC50值為0.01μM，無(wú)明顯細(xì)胞毒性(CC50>25μM)。40%人血清的存在會(huì)使效價(jià)略有下降(2.3倍)。AB-836誘導(dǎo)形成不含pgRNA和rcDNA的空衣殼顆粒。

在新生乙型肝炎病毒感染系統(tǒng)中，AB-836可抑制cccDNA的建立和HBsAg的產(chǎn)生，其EC50值分別為0.18μM和0.20μM。

AB-836對(duì)基因A到H型的菌株表現(xiàn)出泛基因型活性。AB-836與CP-Y132AX射線結(jié)構(gòu)對(duì)接后，顯示出其化學(xué)類型特有的結(jié)合模式。

核心變異體Y38F、I105V和T109M的效價(jià)沒(méi)有顯著下降(≤2倍)；L30F和I105T的效價(jià)略有下降(<10倍)；而L37Q和T33N/Q的效價(jià)下降幅度更大(20-65倍)。NA耐藥變異株對(duì)AB-836仍然完全敏感。

PK結(jié)果顯示，大鼠、狗、猴和小鼠的全身清除率較低，口服生物利用度為30-100%。在HBVHDI小鼠模型中，口服AB-836(3mg/kg和10mg/kg，每日一次)可產(chǎn)生劑量依賴性的抗病毒效應(yīng)，治療7天后血清HBVDNA下降2.5log10。

綜上，研究認(rèn)為AB-836是一種新型的II類衣殼蛋白抑制劑，在體內(nèi)外對(duì)HBV顯示出較強(qiáng)的選擇性抑制作用，具有與核心蛋白獨(dú)特的結(jié)合方式，具有良好的臨床前應(yīng)用前景。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！