德國感染研究中心：科學家們發(fā)現(xiàn)乙肝新聯(lián)合療法，治療模型中被證明可高效失活cccDNA！

全球約有2.6億的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，由于這種慢性感染的遷延不愈往往會導致肝硬化和肝癌等嚴重的并發(fā)癥。現(xiàn)有的藥物還不能實現(xiàn)完全治愈。德國感染研究中心(GermanCenterforInfectionResearch，DZIF)等研究機構(gòu)的科學家們現(xiàn)在已經(jīng)研究出一種新的聯(lián)合療法，該療法在他們的感染模型中被證明非常有效。

新的治療方法是基于關閉（shuttingdown）位于受感染肝細胞細胞核中的乙型肝炎病毒基因組來實現(xiàn)。一旦感染肝細胞，病毒基因組就會在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)化為封閉的環(huán)狀DNA分子，這種脫氧核糖核酸是一種穩(wěn)定的分子，被稱為共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，是生產(chǎn)新病毒的模板。

CccDNA代表乙型肝炎病毒的中心儲存庫，使它們能夠在肝臟中持續(xù)存在。病毒學家MauraDandri教授和她的團隊設法阻止了HBV-cccDNA在動物模型中產(chǎn)生更多的病毒。

她們治療的攻擊點是病毒HBx蛋白，這種蛋白可通過阻止宿主因子(SMC復合體)與細胞核中的cccDNA結(jié)合來保護細胞核中的cccDNA免受沉默。研究小組一方面用抗病毒細胞因子干擾素-α治療動物，這種干擾素已經(jīng)被證明可以減少病毒RNA；另一方面她們通過RNA干擾抑制HBx蛋白的形成，RNA干擾是一種抑制從RNA到蛋白質(zhì)的翻譯的方法。在這兩種療法聯(lián)合應用的情況下，它們能夠消除大多數(shù)感染細胞中HBx的產(chǎn)生，從而通過宿主限制因子的重現(xiàn)來使cccDNA失活。

此外，她們將這種治療與Bulevirtide結(jié)合起來應用，發(fā)現(xiàn)能夠阻止HBV進入細胞，從而防止再次感染。通過這種方法，即使在治療結(jié)束后，cccDNA失活的效果也可以保持。

Buleviride，更廣為人知的研究名稱是MyrcludexB，是在DZIF中共同開發(fā)的，最近在歐洲市場已被批準作為治療丁型肝炎的活性物質(zhì)。

“這種聯(lián)合療法能夠?qū)崿F(xiàn)感染細胞中cccDNA的持續(xù)關閉。結(jié)果表明，某些聯(lián)合治療可以關閉HBV基因組。這些方法現(xiàn)在可以應用于臨床研究，以實現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈。”MauraDandri教授解釋到，目前她領導著DZIF的“乙肝治愈”項目和UKE的“病毒性肝炎”工作組。盡管到目前為止，它只在老鼠模型上進行了測試，MauraDandri教授對這種療法組合還是充滿信心。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

參考文獻：

1.TherapeuticshutdownofHBVtranscriptspromotesreappearanceoftheSMC5/6complexandsilencingoftheviralgenomeinvivo