AASLD2020：PD

乙型肝炎病毒（HBV）感染的治療策略旨在實(shí)現(xiàn)感染的功能性治愈，定義為經(jīng)有限的持續(xù)治療后HBV表面抗原（HBsAg）的持續(xù)陰轉(zhuǎn)。新興的治療方式旨在增強(qiáng)HBV特異性免疫應(yīng)答。為了研究慢性乙型肝炎（CHB）檢查點(diǎn)阻斷(checkpointblockade)背后的潛在作用機(jī)制，研究人員使用流式細(xì)胞儀和單細(xì)胞測(cè)序來表征對(duì)治療有應(yīng)答或無應(yīng)答的受試者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）。

用單劑量的PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合治療性乙肝疫苗GS-4774治療慢乙肝受試者。為了比較應(yīng)答組中的免疫種群，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)分析了基線，第4周和第24/28周外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）。在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)兩名應(yīng)答者（R1和R2；特征為HBsAg下降≥0.5log10IU/ml）和兩名無應(yīng)答者（NR1和NR2）在同一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序。受試者R1在治療期間達(dá)到HBsAg陰性狀態(tài)。

研糾結(jié)果顯示，有應(yīng)答的受試者原始CD8+T細(xì)胞（Tn）和干細(xì)胞樣記憶CD8+T細(xì)胞（Tscm）的基線水平升高，轉(zhuǎn)錄因子Lef1和Tcf7明顯表達(dá)。在治療期間的時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)答受試者的CD8+Tn和Tscm頻率降低，并且檢測(cè)到CD8+效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）增加。在無應(yīng)答的受試者中，Tn，Tscm或TeffCD8+群體沒有顯著變化。

總B細(xì)胞隨著評(píng)估對(duì)象的治療而增加，而記憶B細(xì)胞僅在有應(yīng)答的對(duì)象中升高。研究還發(fā)現(xiàn)個(gè)體T和B細(xì)胞克隆在治療中的增加與應(yīng)答有關(guān)。對(duì)象R1在第24周出現(xiàn)T細(xì)胞克隆（>30克隆，頻率≥10），并映射到Teff表型。在其他受試者中沒有T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。

在有應(yīng)答的受試者身上觀察到B細(xì)胞克隆的治療性擴(kuò)增，但沒有應(yīng)答的受試者中未觀察到。在第24/28周，R1和R2分別檢測(cè)頻率≥10的4個(gè)和7個(gè)B細(xì)胞克隆。在較早的時(shí)間點(diǎn)未檢測(cè)到已鑒定的新興B細(xì)胞克隆。

這些結(jié)果表明，在慢乙肝患者中，基線外周血Tn和Tscm信號(hào)比較明顯可能與檢查點(diǎn)阻斷臨床應(yīng)答有關(guān)。治療過程中外周血B和T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增也可能會(huì)對(duì)治療結(jié)果有提示。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

信息源：

CLONALAMPLIFICATIONOFPERIPHERALBANDTCELLSISASSOCIATEDWITHCLINICALRESPONSETOCHECKPOINTBLOCKADEINCHRONICHEPATITISB