日本研究發現雙激動劑 INT‐767 或具慢乙肝候選藥物潛能

慢性乙型肝炎病毒感染是一個全球性的健康問題。目前已有核苷（酸）類似物和干擾素類兩大類藥物獲得批準用于慢性乙型肝炎的治療，然而這兩種療法尚無法徹底治愈乙肝病毒慢性感染。核苷（酸）類似物只能抑制病毒復制，多數使用該類藥物的患者需要長期用藥甚至終生用藥以致用藥依從性極差。現階段急需開發新型作用機制藥物以滿足患者未滿足的醫療需求。

此前我國研究人員已經識別出了鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP)是乙型肝炎病毒進入肝細胞的靶標。現階段已有多款針對該靶標的在研藥物，或處在臨床前階段或已進入臨床階段，其中要數德國生物技術公司MYRPharmaceuticals研發的在研新藥MyrcludexB和我國上海賀普藥業股份有限公司研發的賀普拉肽（Hepalatide）推進的最快，分別處在PhaseII期臨床和PhaseII/III期臨床。前者在慢性乙型肝炎的臨床研究結果并沒能讓人滿意，可該藥卻在丁肝治療領域大放異彩，已成為全球首款獲批用于丁肝治療的藥物，GileadSciences公司已于去年年底用11.5億歐元將該款藥物收入囊中；后者賀普拉肽（Hepalatide）截止日前公開可查的相關數據相對較少。

已有研究結果表明法尼類X受體α(FXR)激動劑也可抑制鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP)功能，被認為在慢乙肝治療領域有一定的潛能。

日本愛知醫科大學近日在Hepatology雜志發表了一項相關研究。研究人員分別研究了膽汁酸（BA）衍生物——即奧貝膽酸（OCA）、INT-767（FXR和武田G蛋白偶聯受體[TGR5]的雙重激動劑）、777（TGR5激動劑）、GW4064（FXR激動劑）、環孢菌素A和厄貝沙坦（irbesartan）通過作用于NTCP靶點對HBV的抑制作用。

研究結果顯示，奧貝膽酸（OCA）和INT-777可抑制HepG2-hNTCP-C4細胞中的HBV感染。研究有一個有趣的發現，雙激動劑INT‐767是通過附著于HBV顆粒而不是與NTCP結合表現出的有效抑制HBV的作用。作為進入抑制劑，INT-767比各種天然膽汁酸（BA）更為強效。

此外，在具有人源化肝臟的嵌合小鼠中，雙激動劑INT-767顯著延遲了乙型肝炎表面抗原（HBsAg），乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBVDNA的初始升高，并降低了共價閉合環狀DNA（cccDNA）。研究認為INT‐767的強大抑制作用可能是由于其抑制HBV進入和刺激FXR下游信號（影響進入后步驟）傳導能力的累積作用所致。

綜上研究結果，研究認為膽汁酸（BA）衍生物，尤其是INT-767具備成為抗乙肝病毒候選藥物的潛能。后續研究人員將會繼續闡明膽汁酸（BA）衍生物的潛在機制從而促進新型抗HBV藥物的開發。

據筆者所知，目前已有一款FXR激動劑——EYP001去年啟動了慢乙肝的Phase2期臨床研究，不過自2019年的美肝會發表過該款藥物在慢乙肝的1b期臨床結果后這一年多已鮮少見公開數據報道，即使有也多是在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）領域。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！