期刊導(dǎo)讀：「HBsAg清除」后極低的肝癌發(fā)生風(fēng)險可能是由于HBsAg未完全清除

編者按：肝霖君曾系統(tǒng)分析，慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險極低，且顯著低于未獲得HBsAg清除的患者（相關(guān)鏈接）。現(xiàn)有HBsAg清除的定義是基于現(xiàn)有HBsAg檢測閾值而定，臨床上常用的全定量檢測試劑盒可檢出的HBsAg最低下限為0.05IU/mL。

一項來自日本的研究團隊的最新研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)HBsAg檢測獲得HBsAg清除后仍發(fā)生肝癌的慢乙肝患者，通過更高敏的檢測方式（HBsAg<0.0005IU/mL）發(fā)現(xiàn)其仍為HBsAg或HBcrAg陽性。高敏HBsAg檢測低于檢測下限的患者，HBcrAg與肝癌發(fā)生仍顯著相關(guān)。

研究方法

截至2014年，共隨訪547例獲得HBsAg清除的慢乙肝患者，1.1%的患者發(fā)生肝癌，其中5例納入本研究的肝癌組(HCC組），收集發(fā)生HCC前4年這部分患者的血清。其中138例獲得HBsAg清除的患者在觀察終點時年齡>70歲且均未發(fā)生HCC，12例納入本研究的非肝癌組（非HCC組），收集觀察結(jié)束前15年以上的這部分患者的血清。HCC組至少在HCC發(fā)生前3年，非HCC患者至少在觀察結(jié)束前4年，由常規(guī)雅培HBsAg定量檢測試劑盒證實其為HBsAg陰性。

對保存的血清標(biāo)本進行HBsAg和HBcrAg的超高靈敏檢測——采用包括復(fù)合物在內(nèi)的總抗原預(yù)處理免疫分析技術(shù)（iTACT）。

本研究中常規(guī)雅培HBsAg定量檢測試劑盒靈敏度為0.05IU/mL，iTACT-HBsAg檢測靈敏度為0.0005IU/mL。iTACT-HBcrAg檢測靈敏度為2.1logU/mL，現(xiàn)有HBcrAg檢測靈敏度為3.0logU/mL。

基線特征

HCC組均為男性，HBV基因型為C型。非HCC組中，男性占58%，C基因型占75%。兩組基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異。

研究結(jié)果

01 常規(guī)檢測獲得HBsAg清除但發(fā)生肝癌的慢乙肝患者實際HBsAg仍可檢出

HCC組中，100%患者在iTACT檢測下為HBsAg或HBcrAg陽性。其中，60%的患者iTACT-HBsAg檢測為HBsAg持續(xù)陽性。20%的患者常規(guī)檢測為HBcrAg陽性，80%的患者iTACT-HBcrAg檢測為HBcrAg陽性。

非HCC組中，50%的患者在iTACT檢測下為HBsAg或HBcrAg陽性。其中，17%的患者iTACT-HBsAg檢測為HBsAg持續(xù)陽性。8%的患者常規(guī)檢測為HBcrAg陽性，50%的患者iTACT-HBcrAg檢測為HBcrAg陽性。

02 對于HBsAg低于檢測下限的人群，HCC組HBcrAg陽性率顯著高于非HCC組

HCC組HBcrAg明顯高于非HCC組（P=0.020）。HBcrAg和HCC的相關(guān)性的ROC分析發(fā)現(xiàn)，敏感性和特異性最大化時的HBcrAg檢測的閾值為2.7logU/mL。

無論是常規(guī)檢測還是iTACT檢測達(dá)到HBsAg低于檢測下限，或iTACT檢測HBsAg<0.1IU/mL的患者，HCC組HBcrAg陽性率均顯著高于非HCC組(分別為P=0.029、P=0.028和P=0.029)。

肝霖君有話說

以往研究證實HBsAg清除可將慢乙肝患者遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險最小化，HBsAg清除的患者HCC發(fā)生風(fēng)險為1%左右。該研究發(fā)現(xiàn)這部分發(fā)生HCC的人群在更靈敏的檢測分析方法下，100%為HBsAg或HBcrAg陽性，所以這部分“獲得HBsAg清除“發(fā)生肝癌的人群可能未獲得完全的HBsAg清除。我們思考：在現(xiàn)有常規(guī)檢測水平下，基于PEGIFNα治療獲得HBsAg<0.05IU/mL的人群若鞏固治療合適的時間達(dá)到HBsAg檢測不到，可能可進一步降低肝癌發(fā)生風(fēng)險。當(dāng)然也期待有更高靈敏度的檢測試劑投入市場和臨床，以幫助患者達(dá)到更可靠的治療結(jié)局。

該研究也發(fā)現(xiàn)在HBsAg低于更低檢測下限時，HBcrAg與HCC發(fā)生仍顯著相關(guān)。這也提示我們，在臨床現(xiàn)有檢測技術(shù)下，HBcrAg可能可有效地預(yù)測獲得HBsAg清除的慢乙肝患者HCC的發(fā)生。

參考文獻：

SuzukiF,HosakaT,ImaizumiM,etal.Potentialofultra-highlysensitiveimmunoassaysforhepatitisBsurfaceandcore-relatedantigensinpatientswithorwithoutdevelopmentofhepatocellularcarcinomaafterhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].HepatolRes,2020.