期刊導讀：HBVRNA是預測NA停藥后持續病毒學應答的有效標志物嗎？

近日，VirendraSingh教授等在Gut上就香港大學瑪麗醫院的袁孟峰教授團隊等人發表的“血清HBVRNA和HBsAg在確定亞洲慢乙肝患者核苷停藥中的作用”發表快報（Letter），提出質疑：“HBVRNA是預測NA停藥后持續病毒學應答的有效標志物嗎？”

原文概述[1]

血清HBVRNA和HBsAg可預測恩替卡韋治療的亞洲慢乙肝患者停藥

研究方法：

對HBsAg<200IU/mL且符合國際推薦的停藥標準的核苷治療的非肝硬化慢乙肝患者停藥。隨訪48周，分別檢測血清HBsAg、HBVRNA和HBcrAg。無論ALT水平如何，當HBVDNA>2000IU/mL時，繼續NA治療。

研究結果：

114例ETV治療的患者，中位年齡為58.4歲，中位血清HBsAg為54.4IU/mL，中位治療時間6.7年。

HBVDNA>2000IU/mL的48周累積發生率為58.1%。治療結束時血清HBVRNA和停藥后系列HBVRNA均與HBVDNA>2000IU/mL獨立相關（HR2.959，95%CI：1.776-4.926，P<0.001；HR2.278，95%CI:1.151-4.525，P=0.018)。HBVRNA≥44.6U/mL的患者的48周累積HBVDNA復發率為93.2%，HBVRNA低于檢測下限且HBsAg<10IU/mL的48周累積復發率為9.1%。38.7%的患者出現停藥后ALT升高，最高峰值為1515U/L。8例患者（停藥時血清HBsAg中位數為2.6IU/mL）在隨訪期間獲得HBsAg清除。

研究結論：

血清HBVRNA測定對于慢乙肝患者是否NA停藥至關重要，尤其是HBsAg水平較低的患者。可以根據兩種病毒決定因素對患者的非治療復發風險進行分層。

LETTER[2]

HBVRNA閾值的確定受檢測方法的限制，預測NA停藥不可靠

香港大學瑪麗醫院的袁孟峰教授等人的研究中發現HBVRNA陰性的患者病毒學復發率也高達36.6%，這與南方醫科大學南方醫院樊蓉教授等人的研究是相違背的，其發現與HBVRNA陽性的患者病毒學復發率較高（33.3%）相比，HBVRNA陰性慢乙肝患者的病毒學復發率則較低（8%）。且現有研究還并未明確驗證HBVRNA<44.6U/L是適合NA治療患者停藥的閾值。

循環中的HBVRNA表示病毒復制的持續性或共價閉合環狀DNA（cccDNA）的活性，因此，HBVRNA陽性患者的復發率較高（52.1%~93.2%）。然而，任意的閾值可能局限于不同檢測方法的檢測下限。因此，具有可檢測的HBVRNA的患者不是研究停藥后持續病毒學應答的合適隊列，而對僅為HBVRNA陰性的患者進行分析可能會給出更實用的結果。

基于HBVRNA測定尚未標準化，以及這些檢測方式在敏感性、特異性以及RNA種類（前基因組RNA與亞基因組RNA）的檢測方面存在異質性，如果討論其局限性是有價值的。然而這種異質性可能影響HBVRNA測定的臨床表現，并導致研究之間的差異。

HBsAg<200IU/mL預測NA治療持續應答不安全

HBsAg清除是慢乙肝患者理想的治療目標，而低HBsAg意味著HBV病毒處于良好的免疫控制階段。該研究中納入的人群為HBsAg<200IU/mL，有系統綜述研究顯示，定量HBsAg<100IU/mL的患者復發率較低，為9%-19.6%，HBsAg>100IU/mL時復發率為31.4%-86.8%。因此，<200IU/mL的臨界值對于預測持續應答可能是不安全的。

且該研究將HBVDNA>2000IU/mL作為病毒學復發的標準，若HBVDNA<2000IU/mL則不予考慮。然而實際任何增加的HBVDNA都與臨床疾病進展相關，因為這些患者處于持續HBV復制的風險中，伴隨著炎癥的再激活、纖維化和肝癌的疾病進展。

HBVRNA、HBsAg和HBcrAg聯合預測停藥是最合適的策略

該研究認為HBVRNA和HBsAg在聯合預測復發方面有較好的效果，僅有9.1%的患者復發。然而，該研究未收集到足夠的這類研究對象來得出這些結果。雖然只有少數慢乙肝患者屬于這一群體，但他們是研究停藥預測因素的理想人群。此外，已有研究表明，HBcrAg確實可以預測NA停藥后的臨床復發情況，且發現與cccDNA的相關性優于HBsAg和HBVRNA，與HBeAg狀態無關。因此，這三種標記物的聯合可能是預測停藥的最合適的策略。

肝霖君有話說

對于核苷是否能停藥也存在較大的爭議，一方面是因為核苷停藥后復發風險很高，因此支持長期服用；另外一方面是因為有非常小的一部分患者有停藥后的獲益，因此現在研究核苷停藥的預測因子也成為了熱點。但從機理上來講，HBVRNA來預測核苷停藥肯定是不可靠的，HBVRNA陰性并不意味著其不會復發，這和HBVDNA陰性并不能預測其不會復發一個道理，因為源頭上cccDNA仍然存在，包括整合的DNA，那么復發風險就會存在。

又如最近Assembly的首個核衣殼抑制劑ABI-0731的II期臨床失敗，因為其設計的主要療效指標為停藥后的持續病毒學應答，僅僅對HBVDNA和RNA的抑制如何能保證其停藥后的持續病毒學應答呢？

因此，也正如本文作者所說HBsAg是很重要的停藥指標，<200IU/mL不可靠，肝霖君認為<100IU/mL仍然不太可靠。正是由于核苷在HBsAg清除上作用不大，研究者們才會去探索加上HBVRNA或者HBcrAg等指標聯合來預測停藥，而實際上大家都知道HBsAg陰轉才是目前最好的停藥標準，如果核苷達不到，那為何不聯合干擾素來嘗試追求臨床治愈呢？除非都搞不定了，又迫切要停藥，那可以用其他指標來嘗試聯合預測。

參考文獻：

[1]SetoWK,LiuKS,MakLY,etal.RoleofserumHBVRNAandhepatitisBsurfaceantigenlevelsinidentifyingAsianpatientswithchronichepatitisBsuitableforentecavircessation[J].Gut,2020.

[2]MeenaBL,PremkumarM,RoyA,etal.IsHBVRNAavalidmarkerforpredictingsustainedviralresponsefornucleosideanaloguecessation?[J].Gut,2020.