王暉教授AASLD公開課：慢乙肝治療前沿熱點與最新進展

編者按：2020年11月13～16日，國際肝病學界年度盛會——美國肝病研究學會年會（AASLD2020）以全程網絡會議形式隆重舉行，為全球肝病領域臨床醫(yī)生、科研工作者及相關從業(yè)人員呈現(xiàn)了更為豐富前沿的臨床、基礎和轉化內容，提供了更為便利深入的學術交流機會。

慢性乙型肝炎是我國的重要公共衛(wèi)生問題，也是本屆AASLD年會的主要討論領域。“肝愈之道”AASLD特別直播——“AASLD超級公開課”直擊大會現(xiàn)場，追蹤慢性乙型肝炎的新藥研發(fā)、真實世界研究、臨床熱點問題等最新動態(tài)。本期超級公開課特別邀請到上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科王暉教授，對AASLD年會慢性乙型肝炎領域的熱點研究進行盤點，把握臨床診療趨勢，分享和解讀這些新進展對我國臨床實踐的指導意義。

108/110研究五年數(shù)據(jù)公布，TAF強效抑制病毒且無耐藥，維持良好骨腎安全性

作為中國《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推薦的強效低耐藥藥物之一[1]，丙酚替諾福韋（TAF）的良好療效和安全性主要經臨床III期108研究和109研究確立，本屆年會公布了兩項研究的5年隨訪數(shù)據(jù)（摘要號803）[2]，研究共入組1248例慢乙肝患者，按2:1比例分入TAF或富馬酸替諾福韋酯（TDF）治療組，其中TDF治療組患者180例在治療96周后換用TAF治療，202例在治療144周換用TAF，評估TAF或TDF治療的療效和安全性。

5年療效數(shù)據(jù)顯示，TAF治療組和TDF治療2/3年換用TAF組患者，病毒學應答（HBVDNA<29IU/mL）率分別為93%、92%和96%，組間差異無統(tǒng)計學意義，TAF治療均實現(xiàn)并維持了相似的高病毒學抑制率（見圖1）；按2018年AASLD標準（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L）三組ALT正常率分別為76%、76%和74%，按中心實驗室標準（男性患者≤43U/L，女性患者≤34U/L）正常率分別為85%、84%、88%，提示TAF治療可促進患者ALT復常。

圖1.TAF治療5年的病毒學抑制狀況

骨腎安全性則是TAF治療的另一重點內容，腎功能方面指標顯示，TAF治療5年后慢乙肝患者估算腎小球濾過率（eGFRCG）僅有輕微下降，且TDF經治患者換用TAF治療后eGFRCG回升（見圖2），β2微球蛋白:尿肌酐值（UBCR）等腎小管標志物呈相似變化趨勢，提示TAF治療腎臟安全性好，患者從TDF換用TAF后腎損傷狀況有所改善。

圖2.患者eGFRCG治療5年間變化情況

TAF治療組的髖/脊柱骨密度變化幅度最小，而患者從TDF換用TAF治療后，髖/脊柱骨密度平均百分比增加（見圖3），提示TAF治療可能改善TDF治療導致的骨流失。試驗整體安全性數(shù)據(jù)則顯示，TAF治療組嚴重不良事件發(fā)生率僅為9%，僅有不足1%患者（6例）因不良事件停藥。對研究中44例患者進行的耐藥檢測均未發(fā)現(xiàn)氨基酸序列變化，提示TAF治療至5年時仍未發(fā)生基因型耐藥（尚有8例患者表型分析結果待定）。

圖3.患者髖/脊柱骨密度治療5年間變化情況

綜上所述，108&110研究的5年數(shù)據(jù)顯示，TAF或TDF轉換為TAF治療慢乙肝，均實現(xiàn)了強效低耐藥抗病毒，且治療骨腎安全性良好，患者耐受度高。

多項真實世界研究，聚焦慢乙肝患者換用TAF治療

本屆AASLD年會慢乙肝真實世界研究的比例顯著提升，真實世界研究較臨床試驗更貼近實踐，能夠反映抗病毒藥物的使用現(xiàn)狀，其中一項來自美國、韓國、日本、中國臺灣15家中心共425例慢乙肝患者的真實世界研究（摘要號798）[3]，評價了長期恩替卡韋（ETV）治療慢乙肝患者換用TAF治療的療效與腎臟安全性，研究要求入組患者ETV治療時間≥12個月，患者實際中位ETV治療時間為6.16年，換用TAF后的中位治療時間為1.28年。

換用TAF治療后，ETV經治患者的完全病毒學應答（CVS）比例顯著上升（見圖4），且中位HBVDNA定量在換用TAF治療18個月時，從基線時的0.26logIU/mL降至0.03logIU/mL（P<0.001），且中位ALT未體現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的明顯改變。隨訪至18個月時中位eGFR由89.22mL/min降至87.65mL/min（P<0.001），但下降絕對值極低，且患者慢性腎臟病（CKD）分期無顯著改變，提示從ETV轉換為TAF治療仍可保障腎臟安全。

圖4.ETV經治慢乙肝患者換用TAF治療后的完全病毒學應答情況

另一項來自美國、韓國、日本、中國臺灣的前瞻性多中心真實世界隊列研究（摘要號811）[4]，則分析了慢乙肝患者從ETV單藥治療、TDF/阿德福韋酯（ADV）的治療或其他核苷（酸）類似物藥物抗病毒治療至少12個月后，換用TAF治療的療效與安全性。研究共納入270例患者，絕大多數(shù)（99.6%）為亞裔，11.5%患者基線時有肝硬化，73.7%患者（199例）為ETV單藥治療，23%為TDF或ADV單藥或聯(lián)合治療（TDF/ADV組）。

在ETV單藥治療患者中，換用TAF治療6個月CVS比例從基線時的93.5%升至97.4%，12個月時CVS比例為96.8%，而TDF/ADV組則在換用TAF治療12個月后，維持100%的CVS（完全病毒學應答率）（見圖5）；ETV單藥治療患者換用TAF治療12個月后，ALT正常比例（按2018年AASLD標準）無顯著改變，而TDF/ADV組從基線時的74.2%升至12個月時的84.2%，多因素分析顯示既往接受TDF/ADV治療與患者ALT水平較低顯著相關（P=0.017）。

圖5.換用TAF治療后患者CVS比例變化

骨腎安全性分析顯示，患者從ETV單藥或TDF/ADV治療轉換至TAF治療后，平均eGFR水平分別上升1/2mL/min，且有統(tǒng)計學顯著意義。多因素分析顯示患者年齡是唯一與eGFR下降有關的因素。隨訪期內僅記錄到7例（2.61%）嚴重不良事件，均被判定與TAF治療無關，且未導致TAF停藥。

以上兩項真實世界研究再度證實，真實世界中慢乙肝患者由ETV或TDF/ADV治療轉換為TAF治療，能夠維持高效、持久的病毒學抑制并改善骨腎安全性。

真實世界研究接力，進一步聚焦TAF治療改善肝腎狀況

在綜合分析慢乙肝患者換用TAF療效和安全性的同時，部分真實世界研究還聚焦實驗室檢查結果，深入分析TAF治療對肝腎功能的改善。一項來自意大利的前瞻性真實世界研究（摘要號791）[5]，評價了從TDF±ADV換用TAF治療后，患者近端腎小管標志物的早期變化，研究共入組146例TDF經治患者，基線特征如圖6所示，患者主要因符合2017年歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）指南中年齡或骨腎風險標準而換用TAF[6]。

圖6.146名患者主要基線特征

患者換用TAF治療6個月時，病毒學應答率維持穩(wěn)定，ALT無明顯變化，無患者因治療不良事件停藥。患者尿β2微球蛋白:肌酐值（UBCR）由基線時的658mg/g，降至換用TAF治療2個月后的433mg/g，治療6個月時進一步降至315mg/g；77例基線UBCR異常患者中，24例在6個月時復常，提示換用TAF可快速改善近端小管功能。此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整體顯著下降，腎小球濾過率維持穩(wěn)定，提示腎功能持續(xù)改善（見圖7）。

圖7.患者病毒學與生化特征指標變化情況

另一項美國單中心、回顧性真實世界研究（摘要號814）[7]，分析了TDF經治慢乙肝患者換用TAF治療2年后，ALT/AST及APRI評分評估的肝纖維化改變，研究共入組60例患者，基線時13%有肝硬化，11%肝活檢提示3/4級肝纖維化，其他基線特征如圖8所示。

圖8.患者基線特征數(shù)據(jù)

患者換用TAF治療24、48、96周時的ALT/AST改善比例如圖9所示，使用AASLD2016（男性患者≤30U/L，女性患者≤19U/L）或2018標準評價，患者治療96周時的ALT正常率分別為81.0%和86.5%，均較基線時顯著上升。APRI評分<0.5的患者比例，也較基線時的81.7%顯著提升至換用TAF治療96周時的93.3%，提示患者組織學情況顯著改善，且APRI評分改善與換用TAF治療24周、96周時的ALT/AST改善顯著相關。

以上兩項真實世界研究提示，接受TDF±ADV治療的慢乙肝患者換用TAF治療后，近端腎小管功能標志物、ALT/AST及APRI評分均顯著改善，提示TAF治療改善肝腎功能的價值。

小結

TAF等強效低耐藥藥物較原有抗病毒藥物進一步抑制了乙肝病毒復制，降低疾病進展風險，且骨腎安全性問題更小。本次AASLD2020年會上，標志性108&110研究的長期療效數(shù)據(jù)和多項真實世界研究，均為TAF的臨床使用提供了更多有力證據(jù)，進一步凸顯了TAF在國內外權威指南中一線用藥、適合存在安全性風險的特殊人群治療的地位。

參考文獻：

1.中華醫(yī)學會感染病學分會,中華醫(yī)學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].實用肝臟病雜志,2020,23(1):.

2.ChanHL,etal.AASLD2020.Abstract803.

3.NguyenMH,etal.AASLD2020.Abstract798.

4.Ogawa,E,etal.AASLD2020.Abstract811.

5.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.

6.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2017,67(2):370-398.

7.HuynhT,etal.AASLD2020.Abstract814.