在研乙肝新藥：RG6346用藥4個月可顯著持久降低HBsAg

近日，專注于核糖核酸干擾（RNAi）療法研發的開發商DicernaPharmPharmticals(Nasdaq:DRNA)在2020年美國肝病學會年會上公布了旗下一款在研乙肝新藥RG6346的最新研究數據，該項研究是一項Phase1期雙盲、安慰劑對照、概念驗證試驗。RG6346是一款仍處在研究階段的GalXC?RNAi治療藥物，Dicerna正在與Roche合作開發該藥物用于治療慢性乙型肝炎病毒感染。

此次公布的這些數據是對該公司2020年8月公布的中期數據基礎上的更新，研究數據表明，經每月一次總共4次劑量的RG6346治療后乙肝病毒活動性生物標記物[如乙肝表面抗原(HBsAg)]顯著和持久降低，這是通過在最后一劑給藥后持續一年的隨訪觀察得出的研究結果。與此同時在該項試驗中，也觀察到RG6346具有良好的安全性和耐受性。

該試驗(C組)受試者在接受4個月劑量的RG6346加核苷（酸）類似物（NUC）抗病毒治療后，12人中有11人(92%)在第112天(最后一次用藥后一個月)的乙肝表面抗原平均下降超過1.0log10IU/mL。12名參與者中有7名(58%)的HBsAg水平低于100IU/mL。在第448天（即最后一次注射后一年）觀察乙肝表面抗原仍保持持久的降低。在觀察時間最長的隊列(1.5mg/公斤；n=3)用藥結束后符合條件繼續進行長期隨訪的參與者中，在第448天，HBsAg水平比基線平均下降了1.40log10IU/mL；其中1名參與者在第448天保持了HBsAg水平比基線2.0log10IU/mL以上的降低。

Dicerna公司執行副總裁兼首席醫療官ShreeramAradhye博士對此表示：“在我們最新Phase1期結果中觀察到的RG6346抑制乙肝表面抗原的幅度和可持續性令我們感到高興，這種效果在最后一次注射后持續一年仍保持著。RNAi是一種在抑制乙肝表面抗原方面有很大潛力的方法，到目前為止，我們用RG6346看到的結果非常令人鼓舞，這表明它可能是一種有潛力實現慢性乙肝感染者功能性治愈的聯合療法的堅實基礎。”

接受RG6346加NUC治療的C組參與者的其他數據亮點包括：

－75%(9/12)的受試者經歷了HBsAg下降大于等于1.5log10IU/mL。

－第112天，1.5mg/kg組(n=4)、3.0mg/kg組(n=4)和6.0mg/kg組(n=4)的HBsAg平均下降分別為1.39(SE0.19)log10IU/mL、1.80(SE0.28)log10IU/mL和1.64(SE0.30)log10IU/mL。

－在使用3.0mg/kgRG6346的受試者中，HBsAg最大降幅為2.7log10IU/mL。

－83%(10/12)的受試者進入有條件的隨訪期。如果受試者在治療結束時乙肝表面抗原從基線的降低大于等于1.0log10IU/mL，則有資格進入有條件隨訪期。

－67%(8/12)的受試者進入有條件隨訪，即在最后一次觀察的時間點HBsAg較基線下降大于等于1.0log10IU/mL，這個隨訪時間點為第140天至448天。

－不管乙肝e抗原狀態如何(HBeAg水平是乙肝病毒復制活躍和高傳染性的指標)，受試者均觀察到了類似的平均最大HBsAglog10IU/mL下降。

在接受單劑量3.0mg/kgRG6346治療的6名NUC未經治參與者中，有3名(B組)受試者在治療期間觀察到一過性丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高或驟升(在研究方案中定義為基線的3倍以上，或基線后低點正常上限的7倍以上)。這些都與伴隨的病毒標志物降低和肝功能保護有關，表明這些治療誘導了有益于對乙肝病毒免疫介導的反應。在C組(NUC抑制的)參與者中沒有觀察到方案定義的ALT驟升，這很可能反映了NUC的治療性抑制作用，并進一步證明了RG6346在聯合治療乙肝病毒方面的安全性。

接受RG6346治療的參與者沒有嚴重不良事件(SAE)的報道，也沒有劑量限制毒性或與安全相關的停藥。最常見的不良事件是輕度或中度注射部位事件。在不良事件的頻率或嚴重程度、安全實驗室數值、心電圖或生命體征方面，沒有劑量暴露或方案依賴性的增加。

香港大學醫學院消化病學和肝病學教授Man-FungYuen評論說：“此次公布的數據首次顯示了所有接受治療的患者在整個RG6346治療期內實現的乙肝表面抗原降低的深度，以及最后一次劑量后可持續一年的乙肝表面抗原敲低。截止日前，在這項試驗中看到的大量和持久的乙肝表面抗原敲低，再加上有證據表明，在未曾接受抗病毒治療的參與者中有益的ALT驟升免疫應答，證明了RG6346作為一種可行的RNAi療法在治療慢性乙型肝炎病毒感染的巨大潛力。有了安全性和耐受性數據的支持，我對這種研究療法作為聯合治療方案的一部分，在患者中誘導功能性治愈的潛力感到鼓舞。”

“我們對看到的RG6346研究結果保持非常鼓舞。”Roche制藥早期研究與開發傳染病全球負責人JohnYoung說：“RG6346治療降低乙肝病毒表面抗原的水平和持續時間以及病毒DNA的減少表明，該療法作為治療乙肝病毒感染聯合療法的一部分很有可能產生很強的協同作用。我們期待著在計劃中的Phase2期試驗進一步的表征作為聯合療法一部分的RG6346。”（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！