乙肝在研新藥：REP 2139聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療HBV，45%的患者可獲得乙肝的功能性治愈

編者按：全球現(xiàn)有乙肝新藥的研究雖多，但大多數(shù)處于臨床早期階段，且三大國際肝病會議的最新報道均顯示，乙肝新藥聯(lián)合現(xiàn)有藥物（核苷和/或聚乙二醇干擾素α）的研究越來越多。由加拿大Replicor公司牽頭的一項核酸聚合物REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的最新研究結(jié)果顯示，82%的患者可獲得丁肝的功能性治愈，45%的患者可獲得乙肝的功能性治愈，且在隨訪3.5年期間持久性良好。

研究方法

REP301研究是一項開放標簽的非隨機研究，納入12例初治乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）共感染患者，研究核酸聚合物（REP2139-Ca）單藥序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療患者的安全性和有效性，以往已披露的研究結(jié)果顯示，HBV/HDV共感染患者獲得了較高的HDVRNA清除率和HBVHBsAg清除率/血清學轉(zhuǎn)換率。

REP301-LTF研究是一項長期隨訪研究，12例完成上述治療的參與者中有11例參與每6個月一次的評估，共隨訪3.5年。

主要療效指標為安全性和耐受性，次要療效指標為HBV病毒學控制（HBVDNA≤2000IU/mL和ALT復常）、乙肝功能性治愈（HBVDNA低于檢測下限、HBsAg<0.05IU/mL）、HBsAg血清學轉(zhuǎn)換及丁肝功能性治愈（HDVRNA低于檢測下限及ALT復常）。

研究結(jié)果

REP301研究中，12例患者接受了15周REP2139-Ca單藥治療，隨后聯(lián)合PEGIFNα治療15周，隨后PEGIFNα單藥治療33周，隨訪24周。共11例患者參與了REP301-LTF研究。

REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的安全性良好

REP301-LTF研究中，11例患者完成3.5年隨訪，所有患者均無嚴重不良反應發(fā)生，部分患者出現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)的輕微不良反應。

所有參與者在隨訪過程中，未觀察到肝臟（膽紅素、白蛋白和國際標準化比率）、腎臟、血液學或脂質(zhì)功能的異常改變。5例參與者（均獲得病毒學控制或乙肝和丁肝功能性治愈）的肝臟硬度值(LMS)下降或復常。

REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的丁肝功能性治愈率達82%，持久率達78%

REP301研究中，治療結(jié)束時，82%（9/11）的患者獲得HDVRNA低于檢測下限（丁肝功能性治愈）。REP301研究結(jié)束時，78%患者（7/9）維持HDVRNA低于檢測下限的狀態(tài)，REP301-LTF研究結(jié)束，100%（7/7）的患者維持了丁肝功能性治愈的狀態(tài)。

REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的乙肝功能性治愈率達45%，持久率達80%

REP301研究中，45%（5/11）參與者在治療期間實現(xiàn)了HBsAg<0.05IU/mL，80%（4/5）的患者在隨訪期間維持了功能性治愈的狀態(tài)。REP301和REP301-LTF研究期間，對HBsAg<0.05IU/mL的患者血樣進一步通過高靈敏度HBsAgNEXT分析（分析靈敏度為0.005IU/mL)。治療期間5例參與者的HBsAg持續(xù)低于0.05IU/mL，在初次HBsAg檢測后，這5例在治療期間維持<0.005IU/mL。隨訪期間，60%（3/5）的參與者在3.5年隨訪中保持HBsAg<0.005IU/mL，1例參與者（0.01-0.006）在隨訪結(jié)束時獲得HBsAg<0.005IU/mL。

加用PEGIFNα治療后，5例參與者anti-HBs快速增加。REP2139-Ca單藥治療期間，81.8%（9/11）的患者HBsAg免疫復合物（HBsAgICs）伴隨著HBsAg下降而下降，加用PEGIFNα治療期間anti-HBs快速增加而HBsAgICs保持不變或緩慢增加。

REP301-LTF研究期間，90.9%（10/11）患者HBsAgICs水平下降。HBsAgICs的下降或升高與治療期間ALT急性升高無顯著相關(guān)性。

REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療獲得丁肝功能性治愈的HBV/HDV共感染患者整體療效均佳

7例獲得HDVRNA持續(xù)低于檢測下限（丁肝功能性治愈）的患者中，3例患者獲得持續(xù)的HBV病毒學應答，4例患者獲得持續(xù)的乙肝功能性治愈，這4例患者HBVRNA和HBcrAg在整個隨訪期間始終低于檢測下限。5例患者持續(xù)HBVDNA低于檢測下限和HBsAg<1IU/mL，這7例參與者的HBcrAg始終低于檢測下限。

肝霖君有話說

隨著乙肝臨床治愈的高速發(fā)展，除了探索現(xiàn)有藥物聯(lián)合的優(yōu)化治療方案外，也有很多抗HBV的新藥處于研發(fā)階段。最新2020年EASL年會和AASLD年會等發(fā)布的乙肝新藥的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)新藥難以有效降低HBsAg水平，臨床治愈率欠佳，且大多數(shù)藥物處于臨床研究早期，無藥物進入臨床III期。大多數(shù)新藥開始探索聯(lián)合現(xiàn)有藥物治療，以追求更高臨床治愈率。

前不久發(fā)布在Gastroenterology上的REP2139/REP2165聯(lián)合PEGIFNα和TDF治療慢乙肝患者的臨床II期研究結(jié)果顯示慢乙肝患者可獲得高達60%的臨床治愈率，這也使得REP藥物備受關(guān)注。本研究則發(fā)現(xiàn)REP2139-Ca聯(lián)合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染的患者同樣顯示出良好且持久的治療療效。我們期待有更加振奮人心的結(jié)果的出現(xiàn)，幫助慢乙肝真正走向全面臨床治愈時代的同時實現(xiàn)丁肝的功能性治愈。

參考文獻：

PersistentControlofHepatitisBVirusandHepatitisDeltaVirusInfectionFollowingREP2139‐CaandPegylatedInterferonTherapyinChronicHepatitisBVirus/HepatitisDeltaVirusCoinfection[J].HepatologyCommunications,2020.