陳新月教授：慢性乙型肝炎定目標(biāo)不定療程的治療策略與優(yōu)勢(shì)人群的選擇

雨露肝霖編者按：2020年11月20日-22日，由《中華醫(yī)學(xué)雜志》社有限責(zé)任公司主辦，中華肝臟病雜志編輯部承辦，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝炎學(xué)組、華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟、重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所協(xié)辦的第十二屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱點(diǎn)學(xué)術(shù)會(huì)議在重慶順利召開(kāi)。會(huì)議就慢性病毒性肝炎抗病毒治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行廣泛交流和深入探討。11月21日，陳新月教授做了有關(guān)“慢性乙型肝炎定目標(biāo)不定療程的治療策略與優(yōu)勢(shì)人群的選擇”的報(bào)告。

1.慢乙肝抗病毒治療策略的思考——是定目標(biāo)還是定療程？

慢乙肝患者的抗病毒治療策略是在不斷發(fā)展變化的。早期針對(duì)NA耐藥，提出了IFNα+NA聯(lián)合治療策略解決耐藥問(wèn)題；隨后PEGIFNα+NA聯(lián)合+延長(zhǎng)的治療策略的提出，進(jìn)一步提高了HBeAg和HBsAg清除率；隨著對(duì)療效的不斷優(yōu)化，“HBsAg清除可追求的”概念被提出，并在特殊人群中試行，HBsAg清除率提高到27.7%；如今，開(kāi)始強(qiáng)調(diào)慢性乙型肝炎個(gè)體化抗病毒治療策略——定目標(biāo)不定療程，以NA為基礎(chǔ)，分階段使用IFNα，以安全有效為原則，追求HBsAg清除。

2.PEGIFNα與NA聯(lián)合治療+延長(zhǎng)療程的優(yōu)勢(shì)

已有多項(xiàng)研究顯示延長(zhǎng)基于PEGIFNα治療可提高患者持久病毒學(xué)應(yīng)答率和HBsAg清除率。其中一項(xiàng)聯(lián)合治療+延長(zhǎng)療程治療HBeAg陰性慢乙肝患者的研究中，48周、96周和120周的HBsAg清除率分別為16%、28%和32%，延長(zhǎng)治療可大大提升臨床治愈率。

PEGIFNα與NA聯(lián)合治療策略在機(jī)制上是互補(bǔ)的。NA可長(zhǎng)期抑制HBVDNA，有很強(qiáng)的病毒學(xué)抑制作用；PEGIFNα有助于減少NA長(zhǎng)期治療耐藥的發(fā)生，可加速機(jī)體免疫重建，增加HBeAg和HBsAg清除的機(jī)會(huì)。但PEGIFNα的長(zhǎng)期治療會(huì)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭從而影響療效，而NA維持治療則可以有效避免cccDNA回補(bǔ)，有效恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的功能，為再次啟動(dòng)PEGIFNα提供理想的條件。

3.定目標(biāo)不定療程的治療策略

根據(jù)目前優(yōu)化研究的啟示發(fā)現(xiàn)：NA的維持治療是乙肝臨床治愈的基礎(chǔ)，PEGIFNα是HBsAg清除的推動(dòng)劑。但是固定療程限制了抗病毒治療療效的最大化。那么“如何結(jié)合藥物特點(diǎn)探索個(gè)體化治療方案？——以藥物為主體還是以患者為主體？定目標(biāo)還是定療程？”

陳新月教授提出以HBsAg清除為導(dǎo)向的個(gè)體化治療策略——定目標(biāo)不定療程。采用NA長(zhǎng)期維持，PEGIFNα分階段使用的方法，逐步降低HBsAg水平，每一階段晉升優(yōu)勢(shì)患者比例，最終提升HBsAg清除率。

定目標(biāo)不定療程的治療策略可滿(mǎn)足臨床個(gè)體化實(shí)際需求，使優(yōu)勢(shì)人群療效最大化，最終提升臨床治愈機(jī)會(huì)。

4.特殊人群中慢乙肝臨床治愈的探索

陳新月教授團(tuán)隊(duì)的多項(xiàng)研究滿(mǎn)足特殊人群的治療需求，甚至達(dá)到臨床治愈，包括非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（IHC）、慢性HBV攜帶產(chǎn)婦和NA耐藥患者。

IHC人群可治療，能治愈，高預(yù)測(cè)

采用基于PEGIFNα的“新策略”治療IHC，HBsAg清除率達(dá)44.7%，首次為IHC治療提供有效數(shù)據(jù)，并提出更好預(yù)測(cè)指標(biāo)——12周ALT升高及HBsAg下降>0.31log，預(yù)測(cè)有80%的患者獲得臨床治愈。

開(kāi)辟HBV免疫耐受者產(chǎn)后治愈之路，完善母嬰阻斷，填補(bǔ)領(lǐng)域空白

采用基于PEGIFNα的“新策略”，聯(lián)合治療96周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)53.3%，HBsAg清除率達(dá)26.7%。提出產(chǎn)后免疫耐受可打破，抓住機(jī)會(huì)，采用有效方案，獲得臨床治愈。

NA耐藥者可獲得可靠停藥終點(diǎn)，徹底解決耐藥問(wèn)題

NA長(zhǎng)期治療，導(dǎo)致復(fù)雜耐藥，換用NA幾乎無(wú)法獲得HBsAg清除。首次提出PEGIFNα聯(lián)合+延長(zhǎng)治療能夠提高療效，96周HBVDNA抑制率100%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)47%，HBsAg清除率達(dá)18%。徹底解決NA耐藥問(wèn)題，達(dá)到可靠停藥終點(diǎn)。

5.慢乙肝優(yōu)勢(shì)人群的定義

我國(guó)慢乙肝治療指南提出：在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢乙肝的臨床治愈。那何為追求乙肝臨床治愈的適合人群呢？

研究顯示48周HBsAg定量及下降幅度對(duì)HBsAg清除有更好的預(yù)測(cè)作用，且預(yù)測(cè)價(jià)值比24周更佳（P均<0.05）。

在對(duì)治療48周時(shí)HBsAg水平對(duì)96周HBsAg清除率的預(yù)測(cè)分析中發(fā)現(xiàn)，以HBsAg“區(qū)間水平”劃分的分析方法比“節(jié)點(diǎn)水平”預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確。

因此陳新月教授認(rèn)為48周末HBsAg低水平（≤100IU/mL）是HBsAg清除的優(yōu)勢(shì)人群。

優(yōu)勢(shì)人群隨著療程延長(zhǎng)，HBsAg進(jìn)行性下降，不斷晉級(jí)更有可能實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。而如何保持優(yōu)勢(shì)患者不斷晉級(jí)并最終實(shí)現(xiàn)HBsAg清除呢？則正是前面所提到的定目標(biāo)不定療程的策略。

總結(jié)

48周HBsAg低水平（≤100IU/mL）是優(yōu)勢(shì)人群，采用定目標(biāo)不定療程的治療策略在優(yōu)勢(shì)人群中更可能獲得HBsAg清除。