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時間：2020-11-24 09:27:43
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編輯：乙肝新聞
2020年11月13～16日，國際肝病學界年度盛會——美國肝病研究學會年會（AASLD2020）以全程網絡會議形式隆重舉行，為全球肝病領域臨床醫生、科研工作者及相關從業人員呈現了更為豐富前沿的臨床、基礎和轉化內容，提供了更為便利深入的學術交流機會。
慢性乙型肝炎是我國的重要公共衛生問題，也是本屆AASLD年會的主要討論領域。“肝愈之道”AASLD特別直播——“AASLD超級公開課”直擊大會現場，追蹤慢性乙型肝炎的新藥研發、真實世界研究、臨床熱點問題等最新動態。本期超級公開課特別邀請到中山大學附屬第三醫院感染科彭亮教授，解讀AASLD年會慢性乙型肝炎領域的多項真實世界研究和臨床研究二次分析，剖析丙酚替諾福韋（TAF）等抗病毒藥物在臨床應用的趨勢和現實問題。
中國慢乙肝初治或慢性肝衰竭急性發作患者，應用TAF的療效與安全性
彭亮教授首先介紹其團隊在本屆AASLD年會的兩項真實世界研究壁報，第一項研究探索中國慢乙肝初治患者應用TAF/富馬酸替諾福韋酯（TDF）/恩替卡韋（ETV）治療48周的療效與安全性，該前瞻性研究共入組116例患者，用藥根據患者意愿選擇，29例患者為TAF治療，43例為TDF治療，44例為TDF治療[1]。
療效數據顯示，TAF/TDF/ETV組患者在治療48周時HBVDNA檢測不到（<20IU/mL）的比例分別為83.3%、78.1%、78.6%，組間差異無統計學意義（見圖1）；三個治療組HBsAg定量在第48周時均較基線有所下降，但均未實現HBsAg清除。
圖1：48周.時各組HBVDNA未檢出比例
治療期間患者未接受其他護肝降酶治療，48周時三組ALT復常率分別為81.5%、79.4%、72.4%，三組間差異仍無統計學意義，反映了三種強效低耐藥藥物對肝酶復常的效力（見圖2）；隨訪期間均未發生藥物相關不良事件，48周時TAF組血肌酐及估算腎小球濾過率（eGFRCG）變化幅度在數值上均相對最小（P>0.05），提示TAF治療腎臟保護的潛在優勢或更明顯。
圖2.48周時各組ALT復常率
第二項壁報為中國HBV相關慢性肝衰竭急性發作（HBV-ACLF）患者應用TAF/TDF/ETV治療48周的療效與安全性[2]。在我國仍有大量患者未接受正規抗病毒治療，因此HBV-ACLF仍為臨床中的常見情況。該研究設計與第一項研究類似，同樣根據患者意愿選擇用藥，共13例患者為TAF治療、16例為TDF治療、32例為ETV治療，后續入組仍在繼續當中。
研究添加治療48周時患者生存率作為主要終點之一，三組患者生存率分別為69.2%、75.0%和50.0%，組間無顯著性差異（P=0.186，見圖3）；患者HBVDNA降至檢測不到的比例分別為83.3%、71.4%和88.9%，組間差異同樣無統計學意義。
圖3.治療48周時患者生存率
腎功能指標顯示，TAF組患者48周時有血清肌酐下降幅度更大的趨勢（P=0.114），數值降至基線水平以下，且TAF組eGFR在第12周時即體現顯著升高趨勢（見圖4），最終eGFR較基線變化不大，明顯高于TDF、ETV組，后續更長期隨訪和更多檢測結果，或將明確TAF腎功能保護的實際效果和價值。
圖4.治療48周時eGFR較基線變化情況
以上兩項我國的真實世界研究均顯示，用于慢乙肝初治或HBV-ACLF患者時，TAF能夠達到與TDF、ETV相似的療效，且有更好的肝腎功能保護作用。
深入剖析臨床研究數據，為抗病毒治療現實問題提供答案
TAF用于慢乙肝患者的療效和安全性主要經臨床III期108研究和110研究確立，此外還有經治患者由TDF換用TAF的臨床III期4018研究，對以上研究的數據再分析仍可挖掘許多信息。本屆AASLD年會公布了兩項對以上三大臨床研究數據的再分析研究。
第一項為108研究和110研究中患者基線HBVDNA水平，是否影響TAF/TDF治療96周時ALT復常率的分析[3]。TAF/TDF在研究雙盲階段的病毒抑制率相似，而在治療第48、96周時，TAF組根據中心實驗室或2018年AASLD標準評價的ALT復常率均顯著更優（見圖5）。
圖5.治療48/96周時TAF/TDF組ALT復常率
在治療48周時與TDF相比，TAF治療在高病毒載量（≥8log10IU/mL）及中病毒載量（6-7log10IU/mL）患者中，ALT復常率顯著更高，96周時除以上兩組外，TAF治療在低病毒載量（<5log10IU/mL）患者中的ALT復常率也顯著更高（見圖6）。分析顯示TAF治療是ALT復常的正向預測因子，患者HBeAg陽性，合并糖尿病或脂肪肝是負向預測因子；基線HBVDNA水平會影響TDF治療下的ALT復常，但不影響TAF治療下的ALT復常。
圖6.患者不同基線HBVDNA水平下的ALT復常率
綜上所述，對108研究和110研究近1600名慢乙肝患者的分析顯示，TAF治療的早期ALT復常率顯著優于TDF治療，而在總體人群或TAF治療人群中，基線HBVDNA水平不影響ALT復常率，結論與中國慢乙肝初治患者的真實世界研究類似。
另一項分析則針對4018研究中，患者隨食物同服或不同服TAF對療效與安全性的影響[4]。在研究入組的488例患者中，共162例（33%）不與食物同服TAF，TDF和TAF治療組各有81例，分析評估了病毒學抑制率、不良事件及實驗室檢查異常、骨腎安全性指標的差異。
分析顯示，無論患者是否隨食物同服TAF，病毒抑制率均無顯著差異（見圖7），不良事件或實驗室異常的發生率和嚴重程度也無明顯差異，TAF治療也均較TDF改善了肌酐清除率和髖/脊柱骨密度，提示TAF是否隨食物同服與療效和安全性的關系很小，但對慢乙肝初治患者仍應盡量按說明書服藥，即日常與食物同服。
圖7.隨食物或不隨食物服用TAF的患者間病毒抑制率無差異
真實世界中接受TAF治療的慢乙肝患者特征
真實世界研究可提供接受TAF治療的慢乙肝患者特征，有助于提示TAF的適用群體和獲益對象，本屆AASLD年會報告了一項中國香港前瞻性、區域性的TAF治療慢乙肝患者隊列研究[5]，共入組58例經治慢乙肝患者，患者部分基線特征如圖8所示，提示高齡、伴骨腎風險的慢乙肝患者使用TAF比例較高，此外肝臟硬度值（LSM）>6.0kPa的患者共21例，受控衰減參數（CAP）值>248dB/m的患者同樣為21例，療效及安全性則有待進一步隨訪。
圖8.真實世界中TAF治療慢乙肝患者特征
小結
TAF等強效低耐藥藥物的療效和安全性優勢已得到充分證實，本次AASLD2020年會上的多項最新研究，證實了我國初治患者、HBV-ACLF等不同患者群體的療效優勢，臨床研究數據的再分析也解答了不同HBVDNA水平、是否與食物同服等情況對療效的影響，相信TAF在我國的應用會進一步推廣，讓更適合TAF的患者人群盡早實現最優化治療。
參考文獻：
1.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract779.
2.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract780.
3.LimYS,etal.AASLD2020.Abstract796.
4.KaoJH,etal.AASLD2020.Abstract795.
5.LiangLY,etal.AASLD2020.Abstract785.
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