AASLD2020：在研乙肝新藥ALG

衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)是一種經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的治療慢性乙型肝炎的代表策略。最近研究人員報(bào)道了一種新型的II類(lèi)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)ALG-001075在小鼠AAV-HBV模型中具有優(yōu)異的抗病毒效力和體內(nèi)療效。在本屆美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年（AASLD2020）上，研究人員描述了ALG-000184的前藥ALG-001075的體外抗病毒特性和ADME特性。

研究人員使用qPCR確定該藥對(duì)HBVDNA的抗病毒活性。使用電子顯微鏡，尺寸排阻色譜法和熒光猝滅法研究該化合物的生化特性。在口服ALG-000184的有機(jī)或水性介質(zhì)溶液或片劑給藥后，在臨床前物種中評(píng)估了ALG-001075的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性。

ALG-001075和ALG-000184在以納摩爾EC50值為基礎(chǔ)的細(xì)胞分析中抑制了HBVDNA。ALG-001075對(duì)37種臨床分離株具有廣泛的抗病毒活性，涵蓋基因型A至J，并且對(duì)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)耐藥突變F23Y，I105F，I105T，T109M，Y118F和T128I保持活性，而T33N降低其抗病毒活性28倍。

核苷（酸）類(lèi)似物耐藥突變不會(huì)影響ALG-001075的抗病毒活性。

該化合物誘導(dǎo)形成小（?30nm）且形狀均勻的球形HBV核心顆粒，對(duì)應(yīng)于空衣殼，表明該化合物屬于II類(lèi)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)。

ALG-000184的高水溶性、在SGF和SIF中的穩(wěn)定性以及較高的總滲透性使其能在多種物種有效地轉(zhuǎn)化為ALG-001075。犬類(lèi)口服ALG-000184劑量1-12.6mg/kg后，無(wú)論劑型為有機(jī)、水溶液還是片劑，ALG-001075的暴露(auc0-inf)均呈劑量比例增加。

進(jìn)一步增加劑量會(huì)導(dǎo)致比劑量比例增加更大的暴露量。狗口服ALG-000184水溶液后，食物對(duì)ALG-001075全身暴露的影響微乎其微。當(dāng)以片劑形式給藥時(shí)，ALG-000184在狗中被完全吸收，并且具有高的ALG-001075全身性暴露。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為，ALG-001075是一種具有廣泛而有效抗乙肝病毒活性的Ⅱ類(lèi)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)。犬口服ALG-000184后沒(méi)有明顯的食物效應(yīng)。片劑中的ALG-000184在狗體內(nèi)可完全口服吸收和較高的ALG-001075暴露。ALG-000184目前正在作為一種潛在的同類(lèi)最佳衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

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