AligosTherapeutics：反義寡核苷酸(ASOS)聯(lián)合應用可提高抗乙肝病毒活性，并可與其他抗乙肝藥物聯(lián)合使用

靶向乙肝病毒的反義寡核苷酸（ASO）在動物模型和慢乙肝患者中已經表現(xiàn)出能有效降低乙肝表面抗原（HBsAg）的能力。AligosTherapeutics公司研究人員應用專利化學技術開發(fā)了同類最好的針對乙型肝炎病毒的反義寡核苷酸（ASO），ALG-020572和ALG-020576，化合物具有獨特的N-乙酰半乳糖胺4(GalNa4)結合。

ALG-020572針對的是小乙肝表面抗原（sHBsAg）的開放閱讀框，ALG-020576是針對HBx蛋白的開放閱讀框。在AAV-HBV模型中，這兩種反義寡核苷酸（ASO）都比GSK3228836更有效。

研究人員探索了將這兩種反義寡核苷酸（ASO）聯(lián)合用藥以及將反義寡核苷酸（ASO）與其他抗乙肝藥物聯(lián)合用藥的獲益，這些藥物包括核核苷(酸)類似物(NA)替諾福韋和恩替卡韋、衣殼組裝調節(jié)劑(CAM)、ALG-0010752(ALG-0001843的母體)和S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)分子ALG-0101334。

使用HBsAg釋放法或HBVDNAqPCR法在HepG2-2-15細胞中進行藥物組合的體外分析。體內聯(lián)合研究在AAV-HBV小鼠模型中進行。反義寡核苷酸（ASO）皮下注射(SC)，每隔5天采血一次，檢測HBsAg、HBVDNA和ALT。

兩種ASO的聯(lián)合用藥將基因型覆蓋率提高到~100%，幾乎覆蓋所有HBV基因型。

非偶聯(lián)反義寡核苷酸（ASO）聯(lián)合應用對降低HepG2-2-15細胞中HBsAg具有協(xié)同作用到相加作用。

在一項AAV-HBV小鼠模型研究中，ALG-020572和ALG-020576單藥或以1：1或2：1的比例聯(lián)合使用。以6×10mg/kg劑量重復用藥時，兩種ASO(1：1)聯(lián)合使用可達到-1.81log10的HBsAg最低值，優(yōu)于單獨使用ASO時-1.17和-1.54log10的降低。

在HepG2.2.15細胞中，反義寡核苷酸（ASO）與S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)ALG-010133分子呈相加作用，與替諾福韋有較強的協(xié)同作用，與CAM、ALG-001075有中度的協(xié)同作用。

在AAV-HBV小鼠模型中，兩種反義寡核苷酸（ASO）以1：1比例與恩替卡韋和CAM，ALG-000184呈現(xiàn)出疊加至協(xié)同作用。

綜上數(shù)據(jù)，研究認為，與單一的反義寡核苷酸相比，ALG-020572和ALG-020576以1：1的比例組合提供了更強的體內效力，更好的基因型覆蓋，更高的耐藥屏障，以及在乙型肝炎病毒基因組發(fā)生整合事件后保持更強效力的能力。該方案也可與其他抗乙肝藥物聯(lián)合使用。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：

COMBINATIONOFANTISENSEOLIGONUCLEOTIDES(ASOS)ALG-020572ANDALG-020576AGAINSTHEPATITISBVIRUS(HBV)IMPROVESACTIVITYANDCANBECOMBINEDWITHOTHERANTI-HBVAGENTS