Arrowhead在研RNAi療法藥物ARO

近日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，旗下用于與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)相關罕見遺傳性肝病治療的第二代在研RNAi療法藥物ARO-AAT，在一項開放標簽Phase2期AROAAT2002臨床研究的4名受試者24周中期肝活檢結果積極。

該項研究結果表明，ARO-AAT具有顯著的藥效學效應，導致相關生物標志物改善，包括肝內突變AAT蛋白(Z-AAT單體和Z-AAT聚合物)的大幅減少；基于FibroScan的肝臟硬度的改善；以及肝臟損傷的血清生物標志物丙氨酸轉氨酶(ALT)和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)的降低。

在AROAAT2002研究中，ARO-AAT治療24周后，所有4名患者的血清和肝內Z-AAT總量分別下降了93%和95%。4名患者中有3名表現出肝內Z-AAT聚合物較基線下降，最大下降97%。所有4名患者的ALT和GGT均有下降，最大降幅分別為66%和58%。所有患者的瞬時彈性成像FibroScan值均有改善，4名患者中有3名的下降幅度超過20%。

ArrowheadPharmaceuticals首席醫療官JavierSanMartin博士說：“雖然我們原本預計在Phase2期開放標簽研究中用研究性ARO-AAT進行6個月的治療可能會導致Z-AAT單體的顯著減少，但其他有臨床意義的生物標志物的改善，包括Z-AAT聚合物的減少、FibroScan值的改善以及ALT和GGT的降低，比我們預期的要大得多。這些都是非常令人振奮的結果，使我們對這一項目的潛力更有信心。基于這些重要數據，我們正在積極評估我們的臨床和監管路徑推進，包括與美國食品和藥物管理局(FDA)和其他監管機構接觸，以確定該項目領域是否可能簡化和加快。”

該試驗的研究者、德國亞琛大學醫院教授PavelStrnad博士說：“這些數據非常鼓舞人心，表明ARO-AAT可以迅速改善肝臟損傷。特別令人欣慰的是看到肝酶的下降，表明肝酶升高與蛋白毒性應激有關，這可以通過ARO-AAT治療來解決，而不是出現共病。此外，到目前為止，在這項研究中沒有發生重大的肺事件，這表明基于RNAi療法的肝臟Z-AAT的減少在治療期間沒有對肺功能產生負面影響。我很高興我的所有患者都選擇了12個月的延期研究，我渴望關注他們的進展。”

阿爾法-1基金會總裁兼首席執行官MiriamO‘Day表示：“ArrowheadPharmaceuticals的ARO-AAT治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥肝病治療Phase2期中期結果的消息給處于新冠肺炎大流行中的α-1團體帶來了希望。至關重要的是，針對目前尚無治療干預措施的患者的新療法應不斷向前發展，并鼓勵我們保持樂觀，我們一直構想針對這種情況及其服務不足的患者群體的療法。”

阿爾法-1基金會科學總監MarkBrantly博士說：“ArrowheadPharmaceuticals公司的ARO-AATPhase2期開放標簽臨床試驗對阿爾法-1團體來說是令人興奮的，因為它提出了對與α-1抗胰蛋白酶缺乏相關肝病的干預措施。這項研究的中期結果證明，RNA干擾是治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥相關肝病一種有前途的治療方法。阿爾法-1基金會通過直接資助研究，與行業合作者合作，并支持研究登記以加快臨床試驗的完成等途徑致力于開發針對阿爾法-1團體的治療方法。這一消息是令人振奮的，為阿爾法-1團體帶來了希望，他們與我們一起慶祝這一成就，以及推動我們團體更接近治愈的每一步。”

ArrowheadPharmaceuticals公司向美國肝病學會年會提交了一份AROAAT2002研究第一個隊列中期24周結果的最新摘要，在該研究中4名患者在第1周、第4周和第16周接受了200mg的ARO-AAT治療，如果該項摘要被接受，公司打算在2020年11月的美國肝病研究協會(AASLD)年會上提交更多的數據。

AROAAT2002(NCT03946449)是一項試驗性的開放標簽、多劑量Phase2期研究，旨在評估大約16名患有AATD相關肝病和基線肝纖維化患者對ARO-AAT的應答，這些受試者將被納入三個隊列。所有符合條件的參與者都需要進行用藥前活檢和研究結束后的活檢。接受治療的參與者還將有機會繼續接受開放式標簽延伸(OLE)治療。包括OLE在內，將在ARO-AAT治療6個月、12個月、18個月和24個月后進行中期評估。ArrowheadPharmaceuticals公司還在正在進行的SEQUOIAPhase2/3期試驗中評估ARO-AAT，該試驗于2019年8月開始。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！