EASL2020：在研乙肝新藥TIR7激動劑JNJ

JNJ-64794964（JNJ-4964/AL-034/TQA3334）是一種新型的選擇性口服Toll樣受體7（TLR7）激動劑，目前正在慢性乙型肝炎（CHB）患者中進行phase1期臨床研究。在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上，研究人員發表了在腺相關病毒表達HBV（AAVHBV）小鼠模型中JNJ-4964劑量和給藥頻率對療效和安全性的影響研究結果。

感染rAAV8-1.3HBV（D型）的C57BL/6小鼠經JNJ-4964口服治療，劑量為2mg/kg至20mg/kg，用藥頻率為每周兩次（BIW），每周一次（QW），每2周一次（Q2W）或每月一次（Q4W）（n=8-10/組）。給藥12周后，對小鼠進行4周的隨訪。

根據血漿HBV病毒載量，HBV表面抗原（HBsAg）表達和抗-HBs抗體以及肝HBsAg和HBV核心抗原（HBcAg）表達評估JNJ-4964的抗HBV活性。通過ELISA以及T細胞和B細胞ELISpot分析評估JNJ-4964誘導血漿細胞因子生成和脾臟HBV特異性免疫反應的能力。

研究結果顯示，從6mg/kg起，JNJ-4964的抗HBV活性呈劑量依賴性增加。在相同劑量下，隨著劑量的增加，血漿HBV病毒載量，血漿HBsAg，肝臟HBsAg和HBcAg表達的下降更為明顯。

下列方案血漿HBsAg水平無法檢測到：從6mg/kg或更高BIW，從14mg/kg或更高QW，以18mg/kgQ2W。

在所有測試頻率下，CXCL10，IFN-α，IL-12p40和IFN-γ均呈劑量依賴性上調，但是在以BIW和QW劑量反復重復給藥時，峰值水平傾向于降低且未完全回到基線。

相對于其他測試頻率而言，QW給藥似乎更有效，可誘導適應性免疫反應，例如增加血漿抗HBs抗體和誘導脾臟產生抗HBsIgG的B細胞和脾臟產生HBs特異性IFN-γT細胞。

在整個研究過程中未觀察到臨床體征或體重增加的相關變化。

綜上數據顯示，JNJ-4964的給藥頻率影響了JNJ-4964在AAV-HBV小鼠中可能觸發的免疫刺激和抗HBV效應的程度。為了觸發適應性免疫反應以及間接的抗HBV效應，QW劑量頻率總體上比BIW，Q2W和Q4W劑量頻率更有效。AAV-HBV小鼠中給藥頻率不影響安全性。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源

EASL2020SAT425

Aonce-per-weekorevery-two-weekdosingregimenismoreefficaciousfortheTIR7agonistJNJ-64794964(JNJ-4964)toinduceananti-hepatitisBvirus(HBV)effectandHBV-specificimmuneresponsesinAAV-HBVmice