EASL2020：在研乙肝新藥VIR

靶向HBVRNA的RNAi治療制劑有潛力通過有限的治療降低病毒抗原（包括致耐受性HBsAg）的表達來促進慢乙肝獲得功能性治愈。VIR-2218是一種正在研究中的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯RNAi療法，采用增強穩定化學加(ESC+)化學方法創建，靶向于所有HBV轉錄物共享的HBVX基因區域。VIR-2218目前處于Phase2期臨床開發中。

轉染介導的VIR-2218轉染多細胞系統后，測定VIR-2218的體外活性和特異性。用熒光素酶讀數測定含有HBx基因的psiCHECK2質粒在Cos7細胞中的泛基因型活性。檢測表達HBV的HepG2.2.15細胞中HBVmRNA、HBsAg和HBeAg水平。同時檢測VIR-2218對HBV感染的HepG2-NTCP細胞HBsAg和HBeAg水平的影響。在體內，單次或多次皮下注射VIR-2218后，檢測轉導了編碼HBV基因型D的AAV8-HBV小鼠的HBsAg水平。

在轉染編碼代表HBV基因型A-J序列的psiCHECK2-HBV質粒細胞中，體外評估VIR-2218在50nm處的活性顯示，XmRNA對所有10種基因型(剩余的22.4%到51.4%)都有下調作用。

在HepG2.2.15細胞中，VIR-2218呈劑量依賴性抑制HBVmRNA，對HBsAgmRNA、HBeAg和HBsAg的IC50分別為766pm、2.21nM和499pM。

在HBV感染的HepG2-NTCP細胞中，這種有效的抑制作用在真實的感染模型中得到了證實。在AAV-HBV小鼠模型中，單次SC劑量為0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的VIR-2218可使血清HBsAg持續下降(最大下降34%，最大下降72%，最大下降92%)，且呈劑量依賴性。

此外，每隔一周×6次或每月一次×3次注射1mg/kg和3mg/kg劑量，或以9mg/kg劑量單次注射，小鼠的血清HBsAg均呈劑量依賴性下降，最高劑量組最大下降2.7-2.8log。

綜上數據，VIR-2218針對HBV基因組的一個高度保守的區域，并在體外顯示出抗HBV的泛基因型效應。在體內，VIR-2218在AAV-HBV小鼠模型中顯示出強大的、持續的抗病毒活性。這些數據支持VIR-2218用于治療慢乙肝患者的開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源

EASL2020SAT426

InvitroandinvivocharacterizationofVIR-2218,aninvestigationalRNAitherapeutictargetinghepatitisBvirus