乙肝有望功能性治愈！我國(guó)乙肝防控之路何去何從？

乙型肝炎，簡(jiǎn)稱乙肝，是當(dāng)今世界影響人類健康的罪魁禍?zhǔn)字?。盡管近些年乙肝治療不再舉步維艱，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球依然有2.92億乙肝患者，而我國(guó)作為乙肝大國(guó)，有7000萬(wàn)的乙肝患者。暫不論乙肝患者眾多的原因，這樣龐大的人口基數(shù)時(shí)刻提醒著我們要加大對(duì)乙肝的防治，不能松懈。

今年8月底，在肝病界矚目的2020年國(guó)際肝病年會(huì)（DigitalILC2020）上，各位專家匯報(bào)了乙肝新藥研制的可喜進(jìn)展，國(guó)際乙肝治療邁進(jìn)了有望“功能性治愈”新階段！在全球乙肝防控新態(tài)勢(shì)下，作為乙肝大國(guó)，我國(guó)乙肝防治應(yīng)該何去何從呢？

多個(gè)乙肝新藥療效嶄露頭角

眾所周知，ILC是由歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）組織的大型年度會(huì)議，屬于國(guó)際知名且權(quán)威的肝病領(lǐng)域會(huì)議之一。

在本次會(huì)議上，3種針對(duì)乙肝病毒蛋白轉(zhuǎn)錄的藥物被報(bào)告有良好臨床療效，分別是VirBiotechnology公司的RNA干擾（RNAi）VIR-2218、葛蘭素史克公司的反義寡核苷酸ISIS505358/GSK3228836，以及羅氏公司的靶向先天免疫RO7062931。

以VIR-2218為例，它是一種研究性的小干擾RNA（siRNA），其可以通過(guò)RNAi介導(dǎo)慢性乙肝病毒（HBV）感染的治療。通過(guò)靶向HBV基因組保守區(qū)域，VIR-2218能夠抑制包括乙肝表面抗原（HBsAg）在內(nèi)的所有HBV蛋白產(chǎn)生，這可能可以消除HBV對(duì)針對(duì)HBV的B細(xì)胞、T細(xì)胞活性的抑制。VirBiotechnology公司的臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，慢性乙肝患者在24周內(nèi)僅接受兩劑VIR-2218就能夠使乙肝表面抗原出現(xiàn)明顯的劑量依賴的、持久性的降低。并且受試者有較好的耐受，沒有出現(xiàn)很嚴(yán)重的緊急不良事件并因此終止試驗(yàn)。

為積極響應(yīng)乙肝治療新藥突破，更快將這些藥物投入生產(chǎn)，造福中國(guó)乙肝患者，我國(guó)騰盛博藥與VirBiotechnology公司合作，將VIR-2218引入國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)，網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示該項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)。

不容忽視的是，RNAi治療公司Arrowhead與合作伙伴強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥還合作發(fā)表了采用JNJ-3989聯(lián)合核酸類似物治療慢性乙肝的II期臨床數(shù)據(jù)。JNJ-3989作為一種肝臟靶向性、皮下注射的siRNA抗病毒藥物，能夠沉默所有乙肝病毒的基因產(chǎn)物，使人體的天然免疫系統(tǒng)清除病毒，實(shí)現(xiàn)功能性治愈。楊森在試驗(yàn)中評(píng)估了48周內(nèi)JNJ-3989聯(lián)合核苷酸類似物在與JNJ-6379聯(lián)/不聯(lián)用的情況下對(duì)慢性乙肝患者的治愈性，結(jié)果顯示siRNA療法呈現(xiàn)出對(duì)HBsAg持久的降低應(yīng)答效應(yīng)，同時(shí)能夠降低HBVRNA、乙型肝炎E抗原（HEeAg）、乙肝病毒核心相關(guān)抗原（HBcrAg）水平，且具有良好的長(zhǎng)期安全性。

這為乙肝治療提供了新思路——基于RNAi技術(shù)的藥物，通過(guò)沉默HBV基因產(chǎn)物，阻止病毒蛋白的產(chǎn)生，清除病毒，實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈?，F(xiàn)階段，葛蘭素史克、Arbutus、羅氏等多家藥企也都有在研發(fā)基于RNAi技術(shù)的慢性乙肝治療藥物，如GalNAc-RNAi藥物AB-729、DCR-HBVS等。

目前市面上最常使用的乙肝治療藥物如拉米夫定、恩替卡韋等核苷類似物，普通干擾素-α、聚乙二醇干擾素-α等干擾素都只能通過(guò)抑制病毒的復(fù)制起作用，而不能清除乙肝病毒。ILC會(huì)議上分享的技術(shù)突破提示了乙肝的治療可能存在多種潛在的可行途徑和新的治療方法，有望帶領(lǐng)乙肝治療進(jìn)入新階段。

此外，多名專家學(xué)者對(duì)乙肝治愈的新靶點(diǎn)也提出新見解，如我國(guó)學(xué)者指出凋亡抑制蛋白（IAPs）能夠增強(qiáng)肝臟內(nèi)抗病毒免疫，清除體內(nèi)乙肝病毒的感染；英國(guó)的一些研究者指出宿主蛋白骨橋蛋白中和可以降低急慢性HBV感染者體內(nèi)HBsAg和共價(jià)閉合、狀DNA分子的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈，也為未來(lái)乙肝治療提出了新策略。

盡管乙肝的治療進(jìn)程在不斷推進(jìn)，EASL指出疫苗接種政策、人口遷移、流行病學(xué)等多種因素的不斷變化導(dǎo)致HBV感染仍然是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。所有HBV感染患者都有進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌的可能。在乙肝領(lǐng)域仍然有很多亟待探討的問(wèn)題和未得到滿足的需求，實(shí)現(xiàn)乙肝疾病“治愈”的未來(lái)治療新策略仍待繼續(xù)發(fā)展。

乙肝臨床治愈率有望得以提高

在全球乙肝治療進(jìn)入“有望治愈”階段過(guò)程的同時(shí)，作為乙肝大國(guó)，我國(guó)的乙肝治療也在不斷追求新高度。

今年7月25日，由中國(guó)肝炎防治基金會(huì)發(fā)起的中國(guó)慢性乙肝臨床治愈工程2020年度工作會(huì)議上，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科高志良教授指出，對(duì)合適的患者群體采用核苷類似物加干擾素的治療能夠?qū)⑴R床治愈率提高到30%。參與項(xiàng)目的乙肝患者已有1400余例臨床治愈。該項(xiàng)目目前已經(jīng)遍布了全國(guó)31個(gè)省、市、自治區(qū)，覆蓋312家醫(yī)院，并且項(xiàng)目還組織了專家編寫《中國(guó)慢性乙肝臨床治愈技術(shù)流程》，開展大講堂活動(dòng)，培訓(xùn)醫(yī)生，提高各級(jí)醫(yī)生診療水平，以確保我國(guó)更快地實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈的愿景。

在癌癥中，肝癌的發(fā)病率很高。大多數(shù)肝癌都是由肝炎發(fā)展而來(lái)，而國(guó)內(nèi)90%以上的肝癌都是由病毒性肝炎轉(zhuǎn)變，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授指出現(xiàn)階段乙肝患者經(jīng)過(guò)治療可將乙肝相關(guān)肝癌的發(fā)生率降至10%左右，干擾素治療后可進(jìn)一步將乙肝相關(guān)肝癌的發(fā)生降低50%以上。這也促使我國(guó)乙肝防治更向前邁了一步。

中國(guó)乙肝防治任重道遠(yuǎn)

可以說(shuō)，我國(guó)乙肝防治在近些年取得了顯著成效，但也不能滿足于僅達(dá)到三分之一的乙肝治愈率。而且我國(guó)乙肝防治之路仍然存在很多難點(diǎn)。

首先，我國(guó)乙肝患者人數(shù)仍然占據(jù)全球前位，這一歷史性遺留問(wèn)題在解決之前仍需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的奮斗。張文宏教授還指出我國(guó)目前僅有18%的乙肝患者被診斷，11%的乙肝患者接受治療。國(guó)家衛(wèi)生健康委在2019年發(fā)布的全國(guó)法定傳染病疫情概況也顯示病毒性肝炎依然是我國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静≈袌?bào)告病例數(shù)第一的乙類傳染病。

對(duì)乙肝患者或乙肝病毒攜帶者而言，許多人對(duì)乙肝的認(rèn)識(shí)仍然不足，尤其是像一些鄉(xiāng)鎮(zhèn)地區(qū)，乙肝宣教不到位，百姓平均文化水平較低，很多人不知道自己已經(jīng)患病、患病但無(wú)癥狀就不需要治療等，導(dǎo)致很多乙肝患者依從性低，造成更多人群感染。

常用的乙肝抗病毒治療藥物中干擾素價(jià)格高，國(guó)產(chǎn)的干擾素較便宜一針50元左右，而進(jìn)口的一針則需1000塊左右，這給需要一周使用一次甚至一周使用多次干擾素的乙肝患者帶來(lái)了沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)進(jìn)一步限制用藥人群，而核苷酸類似物長(zhǎng)時(shí)間使用則容易產(chǎn)生耐藥性，并且這些藥物還難以從根源清除病毒。

此外，乙肝疫苗的接種也是我國(guó)乙肝防控的重點(diǎn)，近些年通過(guò)“預(yù)防接種為主，防治結(jié)合”的綜合策略的實(shí)施，我國(guó)兒童乙肝表面抗原流行率已大大下降，但仍有許多成年人未接種乙肝疫苗，排查起來(lái)也是相當(dāng)困難的。

因此，我國(guó)在乙肝防控上任重道遠(yuǎn)，應(yīng)當(dāng)持續(xù)關(guān)注國(guó)際乙肝治療新型藥物的研發(fā)進(jìn)程，加快我國(guó)自主研發(fā)乙肝藥物的腳步，清除乙肝病毒，實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈，爭(zhēng)取早日解決乙肝這一歷史遺留問(wèn)題。

作者：段淑敏/健康界

原文鏈接：https://www.cn-healthcare.com/article/20201010/content-543755.html

參考資料：

[1]中國(guó)肝炎防治基金會(huì)，http://www.cfhpc.cn/Article/ArticleDetail?ArticleId=c35696a1-38c1-4697-966d-08e7946e20b8

[2]EASL,DigitalILC2020,https://ilc-congress.eu

[3]億知網(wǎng)，https://www.chinahbv.org/2421.html

[4]億知網(wǎng)，https://www.chinahbv.org/2111.html

[5]騰盛博藥，http://cn.briibio.com/pipeline.php

[6]生物谷，https://mp.weixin.qq.com/s/PI9_RmXRAaU1xjpEob2KsQ

[7]莊輝，https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8101833864273141868?tab=%E6%B2%BB%E7%96%97&title=%E6%85%A2%E6%80%A7%E4%B9%99%E5%9E%8B%E8%82%9D%E7%82%8E&contentid=ydxx_8101833864273141868&query=%E4%B9%99%E8%82%9D%E5%B8%B8%E7%94%A8%E8%8D%AF&sf_ref=dict_home&from=dicta