基于PEG IFNα的治療方案可以幫助慢乙肝患者獲得臨床治愈，降低肝癌發生風險！

編者按：以往研究發現，HBcrAg對于慢乙肝自然病程和治療方面的監測有重要意義。研究證實HBcrAg可有效預測慢乙肝抗病毒治療療效，HBcrAg與cccDNA，pgRNA，HBVDNA和HBsAg等均有良好的相關性。最近有研究顯示HBcrAg在監測HBV相關肝癌的發生和術后復發方面展現出良好的應用前景。

以往有研究顯示

慢乙肝患者HBcrAg水平與肝內cccDNA轉錄活性顯著相關

JournalofHepatology上一項法國的研究[1]證實HBcrAg與慢乙肝（CHB）患者血清HBVDNA、肝內HBVDNA、HBVRNA、cccDNA及其轉錄活性顯著相關。HBcrAg陽性CHB患者肝臟cccDNA水平和活性顯著高于HBcrAg陰性的CHB患者。

慢乙肝患者HBcrAg水平較高與高肝癌發生風險和高復發風險顯著相關

Gastroenterology上一項中國臺灣的研究[2]納入2666例未經治療的CHB患者，平均隨訪15.95年，其中209例患者發生了肝癌（發生率：4.91/1000人·年）。研究發現基線HBcrAg與肝癌的發生呈正相關，HBcrAg水平是肝癌發生的獨立危險因素。具有中度病毒載量但HBcrAg水平低的患者發生肝癌的風險較低，年發生率為0.10%（95％置信區間，0.04%-0.24%）。

LiverInternational上一項日本的研究[3]納入1149例NA經治CHB患者，隨訪13年期間，有5.7%（65例）的患者發生肝癌。其中55例患者接受手術，38%的患者出現復發。cccDNA水平較高(≥4.3logcopies/μg)的患者的無復發生存率顯著低于cccDNA水平較低（<4.3logcopies/μg）的患者。且CHB患者發生肝癌時，肝內cccDNA與血清HBcrAg顯著正相關（P=0.028;r=0.479）。

最新研究顯示

HBV相關肝癌患者預后較差往往因為肝癌復發率高且存在潛在疾病進展。

若可對肝癌術后復發和HBV相關臨床結局進行有效地預測，可盡早采取措施改善HBV相關肝癌遠期結局。最近一項發表在JournalofViralHepatitis上的研究發現HBV相關肝癌早期診斷中較高的HBcrAg水平與早期肝癌患者較低的總體生存率和無復發生存率相關。

研究方法

該研究[4]回顧性分析2000年-2018年在荷蘭伊拉斯姆斯醫學中心門診就診的HBV相關肝癌患者?；仡櫺允占娮硬v數據，確定肝癌診斷到死亡的時間（通過國家數據庫確定死亡信息）或至疾病復發的隨訪時間。納入包括Child-Pugh分期、年齡、甲胎蛋白（AFP）、NA治療、HBsAg和HBcrAg等變量，對總人群和早期肝癌（BCLC0或A期）人群進行統計學分析。

患者基線

研究納入的119例HBV相關肝癌患者中，男性占77%，平均年齡為55歲，HBeAg陰性患者占68%，大多數為白種人，占51%，亞洲人占30%。其中近一半（53/119）的患者為早期肝癌。肝癌診斷后的中位隨訪時間為22.0個月（IQR4.9-67.2）。隨訪期間有79例患者死亡。1年、3年、5年和10年的總生存率分別為62%、41%、37%和30%。肝癌診斷時的中位HBcrAg水平為4.32logU/mL（IQR2.78-5.82）。

研究結果

HBcrAg水平與總體生存率及無復發生存率獨立相關，NA治療與兩結局均無關。

53例鑒定為早期肝癌的患者中有39例接受手術治療，14例接受肝移植，1、3、5和10年生存率分別為89%、88%、67%和56%。

多因素分析發現，肝癌診斷時較高的HBcrAg水平與較差的總體生存率顯著相關（P=0.01），而年齡、AFP水平、Child-Pugh評分、HBsAg水平和NA治療與總體生存率無關（P均>0.05）。

39例進行手術切除的早期肝癌患者中，無復發生存的中位時間為33.6個月（范圍：12.5-54.0）。1年、3年、5年和10年的無復發生存率分別為72%、48%、39%和35%。

多因素分析發現HBcrAg水平、RFA和年齡與無復發生存率顯著相關（P=0.001;P=0.001;P=0.030），而AFP水平、HBsAg水平和NA治療與無復發生存率無關（P均>0.05）。

肝霖君有話說

以往研究認為NA治療可降低慢乙肝患者的肝癌發生風險，但實際降低肝癌發生風險的能力有限，且效果顯著低于PEGIFNα（相關鏈接）。多項研究認為HBcrAg水平與肝內cccDNA顯著相關，而cccDNA與肝癌發生風險和肝癌預后復發顯著相關，在cccDNA無法進行有效檢測的今天，HBcrAg可更好地替代cccDNA對慢乙肝患者和HBV相關肝癌患者進行預后預測。

該項研究認為較高的HBcrAg與患者較差的總體生存率和無復發生存率獨立相關，而NA治療與兩結局均無關，這是由于NA治療對cccDNA作用甚微。以往研究證實基于PEGIFNα的治療方案可顯著提高HBVDNA陽性的肝癌患者術后的長期生存率（相關鏈接）。最近越來越多的研究也發現PEGIFNα可有效清除cccDNA的新機制（相關鏈接）。這些都提示，在慢乙肝進入臨床治愈深入發展的今天，只有基于PEGIFNα的治療方案才可以幫助慢乙肝患者獲得臨床治愈，更大程度的降低肝癌發生風險，對于HBV相關肝癌患者則可減少其肝癌術后的復發風險。

參考文獻：

[1]TestoniB,LebosseF,ScholtesC,etal.SerumhepatitisBcore-relatedantigen(HBcrAg)correlateswithcovalentlyclosedcircularDNAtranscriptionalactivityinchronichepatitisBpatients[J].JHepatol,2019,70(4):615-625.

[2]TsengTC,LiuCJ,HsuCY,etal.HighLevelofHepatitisBCore-RelatedAntigenAssociatedWithIncreasedRiskofHepatocellularCarcinomainPatientsWithChronicHBVInfectionofIntermediateViralLoad[J].Gastroenterology,2019,157(6):1518-1529e1513.

[3]HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.HBcrAgisapredictorofpost-treatmentrecurrenceofhepatocellularcarcinomaduringantiviraltherapy[J].LiverInt,2010,30(10):1461-1470.

[4]BeudekerBJB,GroothuisminkZMA,deManRA,etal.HepatitisBcore-relatedantigenlevelspredictrecurrence-freesurvivalinpatientswithHBVassociatedearlystagehepatocellularcarcinoma:resultsfromaDutchlong-termfollow-upstudy[J].JViralHepat,2020.