EASL2020：研究認為法尼醇受體(FXR)激動劑是很有前景的抗HBV藥物

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范圍內的主要健康問題。目前，HBV的一線治療是核糖核（酸)類似物或干擾素(IFN)；然而，缺乏有效的治療方法來實現治愈。因此，需要不同于現有藥物作用機制的新型抗HBV藥物。近年來，牛磺膽酸鈉共轉運肽(NTCP)被發現是一種HBV受體，它受膽汁酸(BA)激活的法尼醇受體(FXR)激動劑的強烈負調節，通過誘導小異源二聚體伴侶受體(smallheterodimerpartner,SHP)。

膽汁酸(BA)衍生物是法尼醇受體(FXR)激動劑，日本研究人員設想該類藥物可以通過抑制NTCP有效地阻止HBV進入并進行了相關研究，研究結果發表在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上。

用NTCP強制表達的HepG2-hNTCP-C4細胞和從嵌合小鼠采集的新鮮人肝細胞(PXB-細胞)進行體外抗HBV活性研究。用穩定表達HBV的HepG2.2.15細胞評價FXR/TGR5雙激動劑對HBV的強抑制作用機制。研究人員還用人肝uPA/SCID小鼠(PXB小鼠)檢測了雙激動劑體內抗HBV感染的效果。

在HepG2-hNTCP-C4和PXB-細胞感染HBV的實驗中，雙激動劑對HBV的抑制作用呈劑量依賴性。另一方面，雙激動劑在HepG2.2.15細胞中未顯示出對HBV的抑制作用。在TAMRA熒光標記的HBVPreS1蛋白與肝細胞膜上NTCP的結合實驗中，雙激動劑表現出較強的抑制作用。雙激動劑能顯著延長PXB小鼠乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的初始升高時間，并顯著抑制HBVDNA。

該項研究結果提示BA衍生物是很有前景的抗HBV藥物。通過對雙激動劑抗HBV作用機制的詳細分析，為開發更有效、更安全的抗HBV藥物提供理論依據。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！