EASL2020：在研乙肝新藥 Inarigivir 2期臨床被迫終止，曾致7例患者肝臟不良事件！

Inarigivir是一種口服二核苷酸，可激活RIG-I，并在體外具有非核苷類逆轉錄酶抑制劑的二級特性抑制HBV復制。目前已有250多名乙肝或丙型肝炎患者單獨或與核苷類似物(NUC)聯(lián)合服用Inarigivir，每天25-900mg，持續(xù)1-12周。Phase2期CATALYER試驗旨在評估每天400mgInarigivir單獨或與NUC聯(lián)合使用對慢乙肝患者進行更長時間的治療的安全性和有效性。

Catalyst206研究評估每天400mgInarigivir在使用NUC抑制病毒的慢乙肝患者中的安全性和效用；ARM1是在停用NUC并僅接受Inarigivir單藥治療的患者中進行；ARM2是在繼續(xù)NUC治療的患者中添加Inarigivir。

2019年12月，在Catalyst206研究的ARM2中有7例患者發(fā)生了一系列意想不到的主要肝臟不良事件，導致所有Inarigivir試驗立即停止。

在ARM2中，英國和加拿大的7個試驗地點，42名HBeAg陰性、ALT正常、HBVDNA<1.3log10的患者被隨機分成2組，每天服用Inarigivir400mg。其中亞洲人種29例，非洲人種8例，高加索人種5例；男性27例，女性15例，平均年齡47.8歲(范圍25-66歲)。

7例患者治療后出現(xiàn)SAE，平均治療16周(范圍13~21周)。7例均有ALT升高(最大升高116~412IU/L，平均212IU/L)，4例合并高膽紅素血癥>2×ULN，3例有腹痛。1例患者因ALT109IU/L，膽紅素68umol/L入院，24小時內發(fā)生乳酸酸中毒，重癥壞死性胰腺炎合并進行性肝功能衰竭，死于多器官功能衰竭。另有6例ALT升高>200IU/L，停藥后膽紅素及合成功能無明顯變化。

發(fā)生肝損傷的患者與未發(fā)生肝損傷的患者在年齡、性別、種族或NUC治療方面沒有明顯差異。SB9200及其代謝物在第4周和第12周的藥代動力學（PK）谷值在有無肝損傷患者之間無明顯差異。

5例行肝活檢，僅1例有明顯炎癥反應，主要表現(xiàn)為輕度肝細胞損傷和脂肪變性，2例有明顯膽汁淤積。電鏡下未見明顯的線粒體損傷超微結構證據(jù)。

在一些患者中，肝損傷僅在Inarigivir停藥后3周才發(fā)生，盡管在停藥后6周全部觀察到消退。類固醇、NAC和URSO的治療效果值得懷疑。在23例(55%)受試者中觀察到HBsAg下降>0.3log10的療效終點，平均下降1.13log10(0.5~2log10)，發(fā)生在6~12周之間。

綜上，在使用NUC的患者中中加入每天400mg的Inarigivir，平均16周后觀察到不尋常的、異質性的藥物性肝損傷(DILI)。正在進行進一步的研究以確定因果關系和機制。這些發(fā)現(xiàn)對HBV“治愈”研究的試驗設計和肝臟安全參數(shù)監(jiān)測有一定的指導意義。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

注：這款藥物去年年底便出了問題，查看文章：悲劇！在研乙肝新藥Inarigivir(SB9200)終究還是出事了，隨即終止研究，現(xiàn)在是他們把導致問題的部分研究結果向外界公布。這給一些喜歡自己任性的拿著一些正在做研究還沒上市的“自制藥物（自己合成）”來無腦吃的一個忠告：一不小心很有可能你的命真的有可能跟小白鼠一樣一文不值，真要發(fā)生了這樣的情況，你又置身后的家庭于何境？