ALT正常的慢性HBV感染者的肝組織學進展出乎意料！需重點關注！

編者按：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）是診斷肝組織損傷的敏感指標之一，ALT正常一般被認為預示著肝臟組織正常。ALT水平也是評估慢乙肝治療療效的重要指標。近幾年對于ALT正常的慢性HBV感染者的關注逐漸增多，因為臨床上經常發現有些慢性HBV感染者，盡管ALT正常，但在行肝穿刺活檢時，肝組織已經有顯著肝臟炎癥、纖維化，甚至達到早期肝硬化。如果單純根據ALT升高水平來判斷是否進行抗病毒治療，可能導致一部分ALT正常的患者錯失治療時機。本期肝霖君與大家分享ALT正常的慢性HBV感染者的組織學情況及抗病毒治療時機。

1. 大部分ALT正常慢性HBV感染者均有不同程度的肝臟炎癥和組織病變

近年來，有多項臨床病理學研究結果顯示：在ALT正常慢性HBV感染者中，只有極少數患者病理學檢查完全正常，大部分都存在不同程度的肝臟炎癥和纖維化，甚至有肝硬化。

2019年，周璇等發表在《肝臟》上的一項研究納入114例ALT正常慢性HBV感染者，檢測結果顯示：ALT正常慢乙肝患者肝臟炎癥≥G2者101例（88.59%），纖維化≥S2者63例（55.26%）。慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級越高，纖維化分期也越高；大多數ALT正常慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級或纖維化分期都在中等程度及以上；感染者的年齡越大、ALT水平越高，肝組織纖維化程度也越高[1]。同樣，高紅艷等的研究也發現免疫耐受期患者肝臟炎癥≥G2者高達53.2%，纖維化≥S2者占20.9%[2]。馬龍等在慢性HBV攜帶者中發現97.22%的患者存在不同程度病理學變化，其中52.78%為S2或G2以上[3]。一項納入209例ALT正常的慢性HBV感染者的研究中，肝臟炎癥≥G2及纖維化≥S2的患者分別高達77.03%和76.55%[4]。另外一項納入的245例ALT正常的慢性HBV感染者的回顧性研究也發現高達73.1% 和72.8%的患者肝臟炎癥≥G2和肝纖維≥S2 [5]。還有一些研究，雖然肝組織病變的比例沒有上述研究高，但也有近30%左右的ALT正常的慢性HBV感染者存在比較顯著的肝臟炎癥和肝纖維化[6-8]。還有部分研究顯示，在ALT正常的患者中甚至會出現肝硬化。2011年，Thomas Gobel等在Journal of Medical Virology上發表的一項隊列研究，結果顯示ALT正常的患者中，27％的患者出現明顯的肝臟炎癥（≥G2），36％有肝纖維化（≥F2），18％的患者有肝硬化。且ALT正常和ALT升高的患者肝纖維化分期和肝硬化發生率無差異[9]。2010年，上海交通大學醫學院瑞金醫院H. L. Gui等在Journal of Viral Hepatitis上發表研究，對522例未接受抗病毒治療的中國慢乙肝患者進行肝活檢。結果顯示：ALT持續正常患者252例，25.4%有明顯的壞死性炎癥和（或）纖維化，8.4%有肝硬化[10]。

2. 年齡較大的ALT正常慢性HBV感染者的肝臟炎癥和組織病變更嚴重

綜合近年來的研究，我們看到：年齡較大（≥40歲）是ALT正常慢性HBV感染者肝臟炎癥和組織病變的重要預測因素。
2019年，王興飛等發表的一項研究納入146例ALT持續正常的慢性HBV感染者，經檢測發現：對于年齡≥40歲、HBVDNA＞107拷貝/mL或HBeAg陰性的患者肝組織炎癥≥G2以及纖維化≥S2的比例均較高。因此，ALT正常的慢性HBV感染者應及時進行組織學檢測，以免延誤抗病毒治療的最佳時機[11]。

ALT持續正常的慢性HBV感染者肝臟病理特點

馬龍等的研究同樣發現，隨著年齡的不斷增加，患者的纖維化程度和肝組織炎癥程度會越來越嚴重，≥40 歲的患者的纖維化和肝組織炎癥程度明顯高于＜40歲的患者[3]。

另外，一些研究通過多因素分析發現ALT正常的慢性HBV感染者的年齡≥40歲與其肝組織學進展獨立相關[9-10]。

而Chia C. Wang等的研究的閾值年齡則更低：＞30歲的ALT正常慢乙肝患者肝纖維化S2期的占比顯著高于≤30歲的患者（60% vs. 17%; P=0.035）。在纖維化S2期的患者中，中位HBV DNA明顯低于無纖維化的患者（P<0.001)。年齡＞30歲且血清HBV DNA水平較低的ALT正常HBV感染者的肝纖維化更顯著[12]。

3. 部分ALT正常的慢性HBV感染者應積極進行抗病毒治療

隨著研究者對ALT正常慢性HBV感染者的關注，發現這部分患者很多都有組織學進展，仍然需要進行積極抗病毒治療來防止疾病的進一步惡化。2017年EASL指南對于部分ALT正常的慢性HBV感染者有抗病毒治療推薦[13]。我國慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）也擴大了慢乙肝患者治療的適應證，對于ALT正常的部分人群明確建議進行抗病毒治療[14]。

肝霖君有話說：

ALT正常的慢性HBV感染者常常被認為無肝臟炎癥且肝組織無病理改變，或只有極其輕微的病變。但從近年來的研究，特別是來自我國的臨床研究中發現，有相當一部分的ALT 持續正常慢乙肝患者的肝組織出現了明顯的病理改變。并且隨著患者年齡增長，其肝組織炎癥以及纖維化程度會逐漸加重。ALT正常的慢性HBV感染者受到了越來越多的關注，EASL指南和我國指南均陸續關注到了這部分人群的治療指征問題。因此，對于ALT正常的慢乙肝患者應定期進行檢查，當有治療指征時，應積極盡早地進行抗病毒治療，阻斷疾病進程。

參考文獻：

[1]周璇, 李維正, 馬文婷, et al. ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理與年齡、ALT和HBV DNA水平相關性研究[J]. 肝臟, 2019, 24(10): 1141-1144.

[2]高紅艷, 劉娜, 李春霞, et al. 慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的臨床特征與肝組織病理學分析[J]. 肝臟, 2018, 23(02): 136-139.

[3]馬龍, 張偉軍, 吳振昌, et al. 慢性乙肝病毒攜帶者肝組織病理結果分析[J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(34): 116-117.

[4]宋文娟, 陸永萍. ALT正常的慢性乙型肝炎肝組織學特點相關性無創指標分析[J]. 中外醫學研究, 2013, 11(35): 66-67.

[5]農村立, 龍騰河, 郭塹. ALT正常的慢性乙型肝炎肝組織學特點與臨床分析[J]. 山東醫藥, 2012, 52(07): 51-53.

[6]胡愛榮, 蔣素文, 顏華東, et al. 血清丙氨酸轉氨酶正常慢性乙型肝炎病毒感染患者肝組織病理學特征分析[J]. 中華醫院感染學雜志, 2016, 26(23): 5354-5357.

[7]朱海超, 高國生. 丙氨酸氨基轉移酶正常慢性乙型肝炎病毒感染者肝組織病理特點[J]. 實用醫學雜志, 2013, 29(10): 1637-1639.

[8]劉暉, 祖可佳, 常靜, et al. 慢性乙型肝炎免疫耐受期患者肝穿組織的臨床病理學特征[J]. 中國醫藥導報, 2011, 8(23): 18-21.

[9] Gobel T, Erhardt A, Herwig M, et al. High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe[J]. J Med Virol, 2011, 83(6): 968-973.

[10] Gui HL, Wang H, Yang YH, et al. Significant histopathology in Chinese chronic hepatitis B patients with persistently high-normal alanine aminotransferase[J]. J Viral Hepat, 2010, 17 Suppl 1: 44-50.

[11]王興飛, 沈華江, 許文芳. ALT持續正常的慢性HBV感染患者肝臟病理特點分析[J]. 中華全科醫學, 2019, 17(02): 238-240+309.

[12] Wang CC, Lim LY, Deubner H, et al. Factors predictive of significant hepatic fibrosis in adults with chronic hepatitis B and normal serum ALT[J]. J Clin Gastroenterol, 2008, 42(7): 820-826.

[13] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.

[14]慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2019, (12): 938-961.