乙肝在研新藥：強生JNJ

基于乙肝病毒復制重要過程，在病毒復制有一個步驟，即衣殼裝配，所以由強生公司（JanssenPharmaceutical）研發了JNJ-0440。小番健康從公開信息查到，該在研乙肝新藥目前已經啟動二期臨床試驗。

回顧JNJ-0440的研發歷史，2018年美國肝病學會年會（AASLD2018），強生公司公布了在研新藥體外的抗病毒活性。原理上，該藥物阻止乙肝病毒衣殼組裝過程，無論從抑制病毒復制水平到劑量依賴方式，JNJ-0440都符合衣殼抑制劑原理，而且AASLD2018研究人員公布的結論是，JNJ-0440屬于泛基因型，涵蓋乙肝病毒A-H基因型臨床分離株，均具有體外抗病毒活性。

AASLD2018上，研究人員還觀察到，JNJ-0440可以阻斷PHH的cccDNA形成，能夠在較為穩定的乙肝病毒復制細胞中，進行持續抑制病毒復制，值得一提的是，對比以往該靶點在研新藥，JNJ-0440屬于新型有效的復制抑制劑。從原理上，小番健康已經科普過比較多的衣殼抑制劑，因為全球有很多藥企朝著這個靶點進行研發設計，所以，它也屬于針對衣殼裝配步驟的。

小番健康提醒，不要小看衣殼裝配的阻斷，因為病毒復制模板cccDNA必須和病毒逆轉錄酶一起包裹進入衣殼蛋白當中。相信讀者已經明白了，阻斷病毒衣殼裝配步驟，就可以阻止后續發生的逆轉錄步驟，cccDNA自然會相應的減少，進而實現影響乙肝病毒在人體內復制。JNJ-0440的設計亮點在于，雙重作用機制，這在公開信息都可以查到。

因為在歐洲肝臟研究學會年會(EASL2019)上，研究人員進一步證實了JNJ-0440的雙重作用機制，當時分別使用單劑量、多劑量的1代、2代JNJ-0440片劑進行試驗，評估該在研乙肝新藥人體臨床第一期在健康人身上的安全性、耐受性評估。結果顯示，100名試驗者都沒有發生不良事件，或是發生藥物不良反應至終止用藥的例子。

多為不良事件1級或2級，也就是輕度的疲勞，輕度的頭痛等，沒有發生心電圖上的臨床改變。JNJ-0440在去年2019年4月公布了部分人體臨床實驗結論和數據，結果顯示，參與試驗的健康人，持續7天給予單劑量最高4000mg，健康人均可耐受，且耐受性良好，符合人體安全性評估。目前，JNJ-0440已經啟動對慢性乙肝患者（CHB）的上述評估工作。

簡單的講，分別從2018年美國肝病學會年會和2019年歐洲肝臟研究學會年會的試驗數據，JNJ-0440在單劑量或者較高劑量，多次給健康人用藥后，總體安全性和耐受性良好。藥物原理上，JNJ-0440在阻斷乙肝病毒衣殼裝配后，并可以阻斷PHH中的cccDNA庫形成，這是2018-2019年該在研乙肝新藥的研究進度。

小番健康結語：從研發進度看，JNJ-0440已經快要完成第一期對慢性乙肝患者的安全性給藥評估工作，屬于新型衣殼蛋白裝配抑制劑。2019年AASLD年會談到了一部分對慢乙肝試驗后指標變化，雖然該藥物耐受性、安全性符合標準，但是，觀察到乙肝表面抗原平均水平沒有變化，這一點也與該靶點同類藥物可觸及終點近似。

包括前面普及的JNJ-6379、ABI-H0731、AB-423、GST-HG141等等都是這種靶點，病毒復制過程關鍵步驟衣殼裝配，cccDNA和逆轉錄酶均會被包裹進入病毒衣殼。雖然，以JNJ-0440為代表的衣殼抑制劑單獨使用實現功能性治愈有限，卻可以在聯合用藥方案中，提高其他核苷酸類似物（NAs）的抗病毒治療效果，各種公開乙肝聯合方案顯示，衣殼抑制劑聯用可提高功能性治愈。