國內(nèi)首款RNAi療法乙肝新藥：STSG

據(jù)舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司官方網(wǎng)站消息，公司一項“單中心、開放性、劑量遞增評價STSG-0002注射液對無癥狀慢性HBV感染者的安全性、耐受性及初步有效性的Ia期臨床試驗”正在北京大學(xué)第一醫(yī)院展開，PI（主要研究者）：王貴強主任，崔一民主任。該研究已獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院生物藥學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)，正在進(jìn)行受試者招募工作。

該研究計劃共招募9例受試者，有意者可查看文末聯(lián)系方式，招募名額未滿前此信息長期有效（該信息公開發(fā)布于2019.12.24）。

此項目研究藥物及相關(guān)檢查費用均由舒泰神公司承擔(dān)，受試者個人無需付費；受試者能否入選該研究需經(jīng)由醫(yī)生最終判斷。

招募受試者條件

（1）年齡：18～55周歲（包括界值），男女不限；

（2）體重指數(shù)BMI：18kg/m2≤BMI≤27kg/m2；

（3）生命體征（檢測前休息5分鐘）：血壓（90mmHg≤收縮壓＜140mmHg，60mmHg≤舒張壓＜90mmHg）、脈搏（60≤脈搏≤100次/分）、體溫≤37°C；

（4）無癥狀慢性HBV感染者，HBeAg（+），篩選前至少6個月持續(xù)HBsAg（+），無肝病相關(guān)癥狀和體征，血清轉(zhuǎn)氨酶正常，膽紅素正常；

（5）滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中任意一條：

5.1受試者血清HBVDNA＞2×108IU/mL

5.2受試者血清HBVDNA≥1×105IU/mL且≤2×108IU/mL，同時肝組織活檢顯示肝臟炎癥活動度分級為G0或G1；

（6）受試者應(yīng)在試驗期間和長期隨訪期間內(nèi)無育兒計劃，并同意采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)可接受的避孕措施，避免懷孕或使伴侶懷孕；

（7）愿意參加本研究，并且可以簽署知情同意書。

聯(lián)系人：侯醫(yī)生

地址：北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科

聯(lián)系電話：1390129****

筆者注：上述聯(lián)系信息均為公開信息，但筆者相信該試驗的受試者目前已經(jīng)招募完成，所以，為避免給負(fù)責(zé)人引起不必要的麻煩，筆者隱藏了電話信息，盡請見諒。

STSG-0002注射液是一款采用RNAi療法的在研新藥，采用的是重組腺相關(guān)病毒（rAAV）作為遞送載體。

STSG-0002注射液作用機制

STSG-0002注射液為攜帶靶向HBV基因組P區(qū)和X區(qū)的shRNA序列表達(dá)框的肝噬性復(fù)制缺陷重組腺相關(guān)病毒。它以重組腺相關(guān)病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導(dǎo)入細(xì)胞轉(zhuǎn)錄生成shRNA，shRNA在細(xì)胞質(zhì)中剪切為單鏈siRNA，隨后通過RNAi機制，特異性地沉默HBV復(fù)制相關(guān)的pgRNA和HBV蛋白表達(dá)相關(guān)的sRNA，阻斷HBV病毒復(fù)制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

STSG-0002具有明顯嗜肝性，單次靜脈給藥可在肝細(xì)胞內(nèi)長期表達(dá)siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促進(jìn)HBsAg血清轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)HBV功能性治愈。

其作用機制示意圖如下

（圖片來源：LancetGastroenterolHepatol）

在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行的臨床前研究中，STSG-0002注射液表現(xiàn)出卓越的有效性和長效性，特別是在降低HBV相關(guān)抗原方面較已有的NAs類藥物恩替卡韋表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

該研究采用每日給藥一次恩替卡韋作為對照組，而STSG-0002注射液在整個研究中只給藥一次，實驗觀察檢測周期總共長達(dá)9個月。

研究發(fā)現(xiàn)：

1）STSG-0002注射液在給藥后的第一個檢測時間點（給藥后7天）即表現(xiàn)出對血清中HBVDNA滴度的明顯抑制效果，該抑制效果在整個實驗觀察期中保持穩(wěn)定，直到最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見HBVDNA滴度反彈。

2）值得關(guān)注的是，在針對HBsAg和HBeAg的檢測中STSG-0002較恩替卡韋表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。恩替卡韋給藥組未表現(xiàn)出與空白對照組在血清中HBsAg和HBeAg相關(guān)檢測指標(biāo)的明顯差異，不能降低乙型肝炎表面抗原，而STSG-0002注射液給藥組在給藥后第一個檢測時間點（給藥后7天）即出現(xiàn)血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降，該指標(biāo)在給藥后14天左右達(dá)到最低值且在后續(xù)檢測中維持相對穩(wěn)定（中、高劑量組可降低HBsAg至基線水平且穩(wěn)定維持在這一水平直至實驗結(jié)束），直至最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見血清中HBsAg和HBeAg顯著反彈。針對給藥9個月后動物解剖后的肝臟相關(guān)檢測發(fā)現(xiàn)，STSG-0002對肝臟細(xì)胞中HBsAg和HBeAg同樣表現(xiàn)出與血清中相關(guān)指標(biāo)類似的的顯著抑制效果。

小核酸基因藥物STSG-0002注射液無明顯全身毒性、生殖毒性、局部刺激性、免疫毒性、過敏性和溶血性風(fēng)險，主要毒性靶器官為肝臟，表現(xiàn)為可逆性的輕微至輕度肝細(xì)胞壞死、膽管增生、炎細(xì)胞浸潤。（信息來源：舒泰神官網(wǎng)）（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！