乙肝全球創新藥：二代新型的核心抑制劑EDP

在乙肝新藥研發設計角度，基于衣殼抑制劑（CapsidInhibitors）的研發思路在研新藥是最多的，國內外藥企都有參與衣殼抑制劑的新藥研發。小番健康介紹一下，一款二代新型的核心抑制劑EDP-514。

首先，EDP-514已經順利展開第一期的臨床試驗。它主要就是基于阻斷病毒衣殼裝配過程，從而避免后續發生的病毒逆轉錄過程。從原理上，該在研新藥對慢性乙肝患者（CHB）單用降表面抗原、e抗原能力是有限的，但是從阻斷衣殼裝配設計角度，該在研新藥的思路，是可以影響乙肝病毒復制過程，所以今后上市或為聯合恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）。

Enanta公司自主研發的EDP-514，基于生物技術主要研發小分子藥物。小番健康從公開信息查到，EDP-514的臨床前研究已經證明，可以有效抑制乙肝病毒復制，所以它是一款抑制劑。學術界比較關心的，該在研二代核心抑制劑能夠阻止原代肝細胞產生新的cccDNA。基于這一重要臨床前研究，目前全球使用衣殼抑制劑思路在研藥物也是最多的。

乙肝病毒或丙肝病毒，實際上都是泛指一種類的病毒，而病毒在細分下去就存在不同的基因型。就像是吉利德科學研發的丙肝治愈藥丙通沙，該藥物已經于今年納入醫保目錄，為范基因型藥物，能夠針對眾多不同的基因型丙肝病毒。EDP-514也支持多基因型乙肝病毒，屬于泛基因型藥物。

所以，目前全球已知發現的全部乙肝病毒不同基因型，EDP-514都是證明可以有效抑制的。在小鼠模型試驗中，EDP-514同樣具有有效降低乙肝病毒載量作用，已知的研究發現，EDP-514可以和核苷逆轉錄酶抑制劑聯用；或者EDP-514聯用I類核心抑制劑都可以提高乙肝患者的抗病毒效果。

其次，簡單介紹一下Enanta公司。作為一家美國生物制藥公司，該公司主要針對慢性乙肝、非酒精性脂肪性肝炎、呼吸道合胞病毒的小分子藥物研發。前期小番健康也介紹過，目前對抑制肝細胞內乙肝病毒證實有效的藥物，必須是小分子藥物，其他藥物均無法影響到乙肝病毒。EDP-514是去年2019年7月10日，在該公司官網上公布的，已經展開臨床第一期試驗。

第一期試驗主要評估該藥物的藥代動力學、耐受性以及安全性。藥物原理上，EDP-514也是阻斷乙肝病毒衣殼裝配步驟，但效果優于第一代的衣殼抑制劑，所以屬于新類型的病毒復制抑制劑。小番健康認為，其實還是比較容易理解的，乙肝病毒自身也有半衰期，或者算是病毒的生命周期，EDP-514是針對病毒多個生命周期關鍵步驟進行阻斷。

在2019年3月舉辦的歐洲肝臟研究學會上（以下簡稱EASL2019），該公司公布了EDP-514在小鼠模型中的潛在阻斷衣殼裝配的作用。從全球治療乙肝病毒方案來看，想要實現功能性治愈，特指對長期慢性攜帶乙肝病毒的慢性乙肝患者而言，依靠當前任意一種抗病毒方案，功能性治愈率都不高。

所以，大多數慢性乙肝患者必須長期口服核苷酸類似物（NAs），包括目前一線的恩替卡韋或者富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，基本都朝向低耐藥率、強效抑制病毒的原理進行研發。為何不可以輕易停用臨床醫生所開的上述核苷類藥物？小番健康認為，第一這些藥物耐藥率都很低，長期服用可以維持血液藥物濃度，以及肝細胞內藥物濃度，起到持久抑制病毒作用。

但是，ETV或TAF的功能性治愈其實不太高，而EDP-514在EASL2019證明對小鼠模型有效抑制乙肝病毒，同時，該公司研究人員還發現，EDP-514不會受到曾經使用過核苷類似物藥物的乙肝患者體內NAs變體的影響，持續的對乙肝病毒多基因型具備活性，尤其是聯合最開始提到的藥物，進行聯合使用可以協同抗病毒。

小番健康結語：以上部分試驗數據和結論，來自于2019年歐洲肝臟研究學會以及公開信息，EDP-514已經順利通過美國FDA批準展開臨床第一期試驗工作。基于EASL2019小鼠模型的發現，新型乙肝病毒核心抑制劑，不僅能夠持續促使病毒載量減少，并且能夠阻止原代肝細胞產生新的cccDNA，也就是減少病毒復制模板的產生。