牛津大學(xué)等機構(gòu)開發(fā)了新的乙肝治療性疫苗，公布首個人體臨床數(shù)據(jù)！

全球約有2.5億的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，現(xiàn)有療法可抑制病毒復(fù)制，但停止治療后會出現(xiàn)病毒反彈，迫切需要新的治療策略。強烈的T細胞應(yīng)答對于清除急性HBV感染是必需的，但是，如果感染持續(xù)慢性存在，則HBV特異性T細胞會表現(xiàn)出疲憊的表型，并喪失其全部的細胞毒性和增殖功能。旨在誘導(dǎo)高強度功能性HBVT細胞應(yīng)答的治療性疫苗接種是一種使慢性HBV感染獲得免疫控制和功能性治愈（定義為持續(xù)HBsAg陰轉(zhuǎn)）的新型治療策略。

先前已有不少研究評估了治療性乙肝疫苗在慢乙肝患者中的效用，但效果有限。原因之一可能是這些疫苗誘導(dǎo)的T細胞反應(yīng)，尤其是CD8+T細胞的效力不足以提供對HBV的免疫控制。

為誘導(dǎo)針對所有主要HBV抗原的高強度T細胞應(yīng)答的治療性乙肝疫苗，牛津大學(xué)等機構(gòu)研究人員開發(fā)了一種新的HBV治療性疫苗，它使用黑猩猩腺病毒（ChAd）和經(jīng)修飾的牛痘安卡拉（MVA）病毒載體編碼多種HBV抗原，相關(guān)疫苗設(shè)計和評估結(jié)果發(fā)表在近期的Vaccines雜志上。此前他們已經(jīng)公布了治療性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV進行的人體臨床試驗部分結(jié)果，參見（APASL2020：牛津大學(xué)公布治療性乙肝疫苗CHAdOx1-HBV首個人體臨床數(shù)據(jù)）。

研究人員在異源初免方案中使用ChAd和MVA病毒載體，結(jié)果表明，由ChAdOx1-SP-SIi-CPmutTPA-S（sh）引發(fā)的CD8+和CD4+T細胞應(yīng)答的強度和廣度隨著MVA-SIi-CPmutTPA-S（sh）疫苗的接種而增加。這與在小鼠和人類的異源初免策略中ChAd接種后再接種MVA觀察到的T細胞應(yīng)答增強大量研究數(shù)據(jù)相符。

研究顯示，正如最近在小鼠中對ChAd和MVA病毒載體瘧疾疫苗進行的研究所報道的那樣，向免疫原中添加截短的鯊魚II類恒定鏈（sharkclass-IIinvariantchain(SIi））可以增強疫苗誘導(dǎo)的T細胞反應(yīng)強度。

該疫苗免疫原覆蓋編碼核心，聚合酶和表面蛋白的主要HBV區(qū)域，以前的疫苗接種大多僅限于保守區(qū)或僅表面蛋白。在HHD小鼠（人類HLA-A2.1轉(zhuǎn)基因）中，可檢測到T細胞對來自核心，聚合酶和表面區(qū)域肽的反應(yīng)。有證據(jù)表明，成功進行急性HBV感染的免疫控制需要多特異性T細胞應(yīng)答。因此，通過疫苗接種擴大潛在的肽表達可以模擬在解決急性感染中看到的多特異性T細胞應(yīng)答。

當前的ChAd和MVA疫苗接種策略存在一些潛在的局限性，需要進一步努力解決。接種疫苗后，在HHD小鼠中檢測到核心特異性T細胞反應(yīng)，但在C57BL/6J小鼠中未檢測到。這可能是由于與C57BL/6J小鼠中的免疫優(yōu)勢表位競爭或其他的單獨機制。為了更好地理解這一點，將需要在小鼠中做進一步的工作以及在人體試驗中進行免疫原性研究。

盡管研究確實在某些C57BL/6J小鼠中檢測到了接種疫苗后的抗HBsAb，但這并不是普遍存在的，并且滴度也有所不同。這表明，小S蛋白是在體外分泌的，而CD4+表面特異性T細胞反應(yīng)是由疫苗誘導(dǎo)的。但是，CD4免疫顯性應(yīng)答可能位于HBsAb產(chǎn)生所需的免疫原的HBV表面區(qū)域以外的區(qū)域，并且抗體可能會優(yōu)先于PreS1區(qū)域應(yīng)答而產(chǎn)生。仍需要在表位水平上研究表面特異性CD4+T細胞反應(yīng)。

總而言之，HBV治療性疫苗策略需要在持續(xù)性HBV感染的動物模型和慢性HBV患者中進行評估，以了解其誘導(dǎo)功能性治愈的潛力。在持續(xù)性HBV感染中，免疫檢查點上調(diào)，并且HBV特異性T細胞功能耗盡。該疫苗可與其他免疫調(diào)節(jié)療法（如檢查點抑制劑）結(jié)合使用以克服這一問題。確實，在土撥鼠肝炎模型中，疫苗接種與檢查點調(diào)節(jié)劑療法相結(jié)合顯示出有望在慢性感染的土撥鼠中實現(xiàn)功能性治愈。

ChAd和MVA疫苗中編碼的HBV免疫原是根據(jù)C型基因共識設(shè)計的，旨在針對C型基因流行率較高的地區(qū)，例如東南亞。但是，基于基因型C免疫原的疫苗在其他基因型區(qū)域中的交叉反應(yīng)潛力和適用性也需要進一步研究。

綜上，研究認為，ChAd和MVA病毒載體的HBV治療性疫苗策略可誘導(dǎo)高強度，廣泛的，多功能的HBV特異性T細胞應(yīng)答。該方案是慢乙肝治療性乙肝疫苗試驗有希望的候選產(chǎn)品。這些臨床前研究為慢性乙型肝炎感染者進行HBV治療性疫苗的新研究鋪平了道路。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！