乙肝新藥AB

乙肝新療法較多，大多數(shù)指向功能性治愈，其中不乏一些新藥研發(fā)被終止的案例。衣殼抑制劑（CapsidInhibitors），是為乙肝抗病毒新靶點(diǎn)設(shè)計的，目前全球在研有許多已經(jīng)進(jìn)入人體臨床階段，小番健康介紹一下，楊梅制藥公司兩款乙肝新藥研發(fā)被終止的案例。

漢譯為楊梅制藥公司，英譯Arbutus公司旗下的AB-423、AB-506都已經(jīng)終止研發(fā)，它們都屬于衣殼抑制劑。小番健康介紹一下衣殼抑制劑藥物原理，乙肝病毒在人體復(fù)制過程中，有一個非常重要的步驟，那就是衣殼的裝配。這個環(huán)節(jié)就需要病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和復(fù)制模板cccDNA共同包裹在這個衣殼蛋白當(dāng)中，這樣才算是成功完成裝配。

如果能夠阻斷病毒衣殼蛋白的裝配環(huán)節(jié)，就可以阻止后續(xù)的病毒逆轉(zhuǎn)錄過程，乙肝病毒就不會復(fù)制。這種衣殼抑制劑要做的事情，就是阻斷上述環(huán)節(jié)而研發(fā)的乙肝新藥之一，屬于新的靶點(diǎn)。根據(jù)這個新靶點(diǎn)設(shè)計的方向有兩個，一個是磺酰胺類，而另一個是異芳基—二氫嘧啶。

弄懂什么是衣殼抑制劑，我們再談楊梅制藥的AB-423和AB-506，它們都屬于按照衣殼抑制劑設(shè)計的新藥，不同的是，AB-423是第一代核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，而AB-506是第二代該靶點(diǎn)新藥。小番健康通過楊梅制藥官網(wǎng)查到，AB-423的臨床前研究，能夠阻斷復(fù)制模板cccDNA的形成，同時阻斷pgRNA衣殼化。

在聯(lián)合核苷類似物（NAs）的細(xì)胞培養(yǎng)模型中，顯示出抗病毒活性；而作為二代該衣殼抑制劑新藥的AB-506，體外研究顯示聯(lián)合NAs能夠降低乙肝表面抗原水平或HBVrcDNA。但506在一期試驗(yàn)對象為非肝硬化的乙肝DNA陽性的12位乙肝患者中，發(fā)生了2例不良事件，在治療周期28天中，治療18天后這2例發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，而膽紅素、白蛋白等均正常，未達(dá)到既定人體安全性標(biāo)準(zhǔn)，這是導(dǎo)致AB-506被終止研發(fā)的主因，即一期人體安全性評估不達(dá)標(biāo)。

反觀該公司的AB-423研發(fā)時間更長，EASL2016即2016歐洲肝病學(xué)會學(xué)術(shù)年會上，Arbutus公司研究員公布了乙肝新藥AB-423體外表現(xiàn)良好，作為乙肝全球創(chuàng)新藥之一，小分子抑制劑的代表正是AB-423。楊梅制藥公司總部位于加拿大，是全球最早發(fā)起向乙肝功能性治愈療法的制藥公司，所以，我們業(yè)內(nèi)也稱之為乙肝先驅(qū)，且楊梅制藥多款在研新藥已終止研發(fā)。

除AB-423和AB-506以外，Arbutus公司口服特異性RNA-去穩(wěn)定劑AB-452也已宣布終止研發(fā)。雖然乙肝新藥研發(fā)困難重重，小番健康認(rèn)為，作為乙肝先驅(qū)Arbutus公司從未停止乙肝創(chuàng)新藥研發(fā)腳步，這點(diǎn)值得廣大讀者欣慰，醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)人員從未忘記攻克乙肝。

小番健康結(jié)語：目前全球在研的乙肝新靶點(diǎn)衣殼抑制劑（CapsidInhibitors），主要通過阻斷病毒衣殼裝配過程，直接影響乙肝病毒復(fù)制。雖然，這種新靶點(diǎn)從原理上可行，但是，通過多數(shù)目前國內(nèi)外研究進(jìn)度看，已進(jìn)入到二期臨床試驗(yàn)的新藥，表現(xiàn)出對人體安全性和耐受性，整體上對慢性乙肝患者（CHB）的e抗原、表面抗原水平影響不大。

但是，在衣殼抑制劑聯(lián)合核苷酸類藥物（NAs）時，多數(shù)該靶點(diǎn)在研新藥，顯示出優(yōu)于單獨(dú)使用核苷酸類藥物的特點(diǎn)。除了今天介紹的楊梅制藥的AB-423和AB-506，還有前期介紹過的AssemblyBiosciences公司研發(fā)的二代衣殼抑制劑ABI-H2158、第一代ABI-H0731、強(qiáng)生公司JNJ-6379和JNJ-0440等，均表現(xiàn)出兩聯(lián)療法或三聯(lián)療法，對治療后的乙肝患者的HBV-DNA水平處于檢測下限提供參