Replicor公布REP 2139進(jìn)度，乙肝在研新藥支持多基因型感染!

前天小番健康介紹了關(guān)于核酸聚合物（NAP）乙肝新藥進(jìn)展，最近有一則對(duì)Replicor首席科學(xué)官的采訪，提供了更多在研不同靶點(diǎn)乙肝新藥的數(shù)據(jù)。

REP2139和REP2165都是Replicor公司基于NAP新靶點(diǎn)的在研乙肝新藥。這家公司的AndrewVaillant博士，就是該公司首席科學(xué)官進(jìn)一步介紹了REP2139。該在研新藥為核酸聚合物，符合未來(lái)聯(lián)合用藥促使清除乙肝表面抗原水平，REP2139已經(jīng)進(jìn)入到二期臨床試驗(yàn)早期階段，試驗(yàn)證明該藥可以持續(xù)的表面抗原低于檢測(cè)值，即持久保持該項(xiàng)為陰性。

值得一提的是，REP2139第一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)符合良好安全性和耐受性。原理上，REP2139是一種核酸聚合物，簡(jiǎn)稱為NAP。當(dāng)人體感染乙肝病毒后，感染者血液中可出現(xiàn)顯著的乙肝病毒抗原，即乙肝表面抗原，而該抗原意義非凡，因?yàn)楸砻婵乖軌蜃钄嘧陨砻庖呒?xì)胞對(duì)外來(lái)入侵的乙肝病毒免疫控制。

諸多關(guān)于乙肝病毒復(fù)制研究發(fā)現(xiàn)，乙肝表面抗原復(fù)制更具備獨(dú)立性，獨(dú)立于乙肝病毒本身而持續(xù)復(fù)制。該抗原獨(dú)立復(fù)制，也是目前一線治療藥物的盲區(qū)，或稱之為難點(diǎn)。核酸聚合物（NAP）主要藥學(xué)原理是，進(jìn)入乙肝感染者的肝細(xì)胞中，阻止非感染性HBV亞病毒顆粒完成組裝裝配。

該項(xiàng)在研新藥研發(fā)原理不同于前期提到的RNA干擾類藥物。NAP作用目的是，減少乙肝患者肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝表面抗原，也能夠減少該抗原獨(dú)立復(fù)制于血液中補(bǔ)充。簡(jiǎn)單來(lái)講，核酸聚合物（NAP）REP2139，是清除體內(nèi)乙肝表面抗原，該抗原的持續(xù)減少，能夠提高機(jī)體免疫控制，促使其恢復(fù)正常。

在公開(kāi)的對(duì)AndrewVaillant博士采訪中，小番健康注意到，他還提到了兩種核酸聚合物的不同點(diǎn)。因?yàn)樗鼈冎饕峭ㄟ^(guò)三聯(lián)療法或四聯(lián)療法，通過(guò)聯(lián)合核苷類藥物或干擾素，所以最先的401研究證明了NAP有利于實(shí)現(xiàn)功能性治愈。REP2165和REP2139非常近似，在更頻繁給藥后，可以促使乙肝表面抗原水平得到改善。

試驗(yàn)通過(guò)富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、干擾素（IFN）、REP2139聯(lián)合用藥，或由TDF、IFN聯(lián)用REP2165比較研究。從表面抗原顯著抑制方向，兩種聯(lián)合用藥方案均表現(xiàn)出一致性，因?yàn)樘嬷Z福韋酯已被證明具有很好的抑制HBV-DNA作用，三聯(lián)療法可提高功能性治愈率。401研究觀察48周三聯(lián)療法后，90%的實(shí)驗(yàn)對(duì)象發(fā)生表面抗原水平下降。

值得一提的是，表面抗原水平并非輕微下降，而是下降幅度超過(guò)基線10倍，側(cè)面驗(yàn)證了NAP聯(lián)用可實(shí)現(xiàn)表面抗原清除率。另外，該項(xiàng)研究中，隨著達(dá)到治療終點(diǎn)后停藥，包含停用TDF，繼續(xù)觀察48周乙肝患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化。近90%試驗(yàn)者肝功能正常，39%實(shí)現(xiàn)功能性治愈，并乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)，即表面抗原發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，約有56%肝臟炎癥得到緩解。

三聯(lián)療法或是未來(lái)10年中，乙肝一線治療的優(yōu)先方案，NAP聯(lián)用TDF和IFN，可以有效實(shí)現(xiàn)乙肝患者免疫恢復(fù)，乙肝表面抗原水平下降，三聯(lián)療法指向功能性治愈。AndrewVaillant博士還提到，REP2139的三期臨床試驗(yàn)和有限療程問(wèn)題。該公司公布的將盡快在美國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，繼續(xù)評(píng)估該三聯(lián)療法在縮短乙肝患者服藥時(shí)間，實(shí)現(xiàn)有限療程方案可行性。

小番健康結(jié)語(yǔ)：以上關(guān)于NAP試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論看法，來(lái)自Replicor公司AndrewVaillant博士最近的公開(kāi)采訪。乙肝的功能性治愈，其中之一難點(diǎn)是表面抗原陰轉(zhuǎn)，所以該抗原陰轉(zhuǎn)對(duì)功能性治愈具有非常長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義。REP2139為新型乙肝藥物靶點(diǎn)，一種核酸聚合物（NAP），早期該在研新藥已顯示出能夠控制體內(nèi)乙肝病毒，實(shí)現(xiàn)清除表面抗原，或促使其降至低水平。

醫(yī)學(xué)上，對(duì)乙肝功能性治愈是有結(jié)論的，根據(jù)指南要求，當(dāng)體內(nèi)乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA完全陰轉(zhuǎn)，直接說(shuō)明已經(jīng)獲得完全控制。在REP2139早期臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)功能性治愈后的5年，繼續(xù)觀察2年，有更多比例試驗(yàn)者實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)控制。雖然這只是早期研究結(jié)論，但是在該公司最新公布的結(jié)論看，今后乙肝患者最為理想的方法是聯(lián)合用藥。

既有利于持久穩(wěn)定的恢復(fù)CHB免疫控制，又能夠有效降低表面抗原水平，而符合這些要求就實(shí)現(xiàn)功能性治愈。當(dāng)然，許多乙肝患者或肝病臨床醫(yī)生關(guān)心適應(yīng)癥問(wèn)題，即REP2139臨床試驗(yàn)是否支持各種不同類型的乙肝患者。AndrewVaillant博士在公開(kāi)訪談中，也談到REP2139對(duì)多基因型均有效，包括e抗原陰性以及e抗原陽(yáng)性慢性乙肝患者。

小番健康認(rèn)為，原理上REP2139核酸聚合物主要靶向的不是乙肝病毒，而是宿主蛋白，所以這是2139支持多基因型患者的主要原因。同時(shí)，AndrewVaillant博士還表示，REP2139或?qū)喜⒏腥局委熞灿行В匆腋魏喜CV，或乙肝合并HIV。以上都是Replicor公司最近發(fā)布的，感興趣的讀者可以關(guān)注一下該公司后續(xù)研發(fā)進(jìn)展。