Replicor的在研乙肝藥物 REP 2139備受關(guān)注，AndrewVaillant博士具體進(jìn)行解答。

近日Replicor公司發(fā)表了旗下在研新藥REP2139和REP2165用于慢乙肝臨床研究的REP401研究最終結(jié)果。說(shuō)實(shí)話，該項(xiàng)結(jié)果卻是挺令人興奮的，于是由此引發(fā)了諸多的猜測(cè)和懷疑，以下讓我們一起看看Replicor首席科學(xué)官AndrewVaillant博士在去年10月份接受乙型肝炎基金會(huì)（HepatitisBFoundation）的一個(gè)采訪內(nèi)容，借此，我們或許能對(duì)REP2139和REP2165有更多了解。

REP2139是一種核酸聚合物（NAP），可去除表面抗原（HBsAg），并且作為聯(lián)合治療的一部分，迄今為止已完成的phaseII期早期概念驗(yàn)證臨床研究中實(shí)現(xiàn)了對(duì)慢性乙型肝炎的功能性治愈（持續(xù)的HBsAg陰轉(zhuǎn)）和從血液中持續(xù)清除丁型肝炎病毒感染。REP2139目前處于臨床試驗(yàn)的phaseII期。以下是AndrewVaillant博士對(duì)一系列問題的回復(fù)。

1.Replicor的候選藥物REP2139是用于治療慢性乙型肝炎的核酸聚合物（NAP）。您能解釋這種藥物的作用機(jī)理和作用原理嗎？

REP2139是一種由人體用來(lái)在體內(nèi)存儲(chǔ)遺傳物質(zhì)（核酸）的構(gòu)件（buildingblocks）構(gòu)建的聚合物。這些構(gòu)件以獨(dú)特的方式連接在一起以形成核酸聚合物（或簡(jiǎn)稱NAP），即REP2139或REP2165，且該類核酸聚合物僅使用天然核酸和修飾從而可以防止其被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)分子。結(jié)果，REP2139在臨床試驗(yàn)中具有很好的耐受性和安全性。

在HBV感染中，血液中最豐富的病毒抗原是乙型肝炎表面抗原（HBsAg），它在阻斷機(jī)體對(duì)HBV的免疫控制中起著重要作用。循環(huán)的HBsAg幾乎完全呈非感染性HBV亞病毒顆粒（SVP）的形式存在，它們獨(dú)立于病毒復(fù)制而產(chǎn)生，從而使這種病毒抗原難以被目前已批準(zhǔn)的療法靶向。REP2139可自然進(jìn)入肝細(xì)胞并阻止任何產(chǎn)生SVP的肝細(xì)胞組裝SVP。這種機(jī)制有效地阻止了血液中HBsAg的補(bǔ)充，還減少了這些肝細(xì)胞內(nèi)的HBsAg。REP2139的總體抗病毒作用是使機(jī)體清除HBsAg，以減少或消除這種病毒抗原對(duì)免疫控制的抑制作用。

2.REP2165也被稱為候選藥物。您能解釋一下REP2139和REP2165之間的區(qū)別嗎？

REP2165可以說(shuō)是REP2139的近親，我們正在研究其在未來(lái)治療中的潛在用途，在某些情況下這款藥物或許可以更頻繁地給藥從而使HBsAg應(yīng)答獲得提高，并且在現(xiàn)有的研究中被證明與REP2139一樣有效。有關(guān)REP2165的更多信息，請(qǐng)參見問題6。

3.您能否分享phaseII期試驗(yàn)的最新結(jié)果？REP2139是怎樣給患者用藥的，藥物作用持續(xù)時(shí)間如何？REP2139對(duì)患者會(huì)有什么樣的副作用？

在我們的最新試驗(yàn)中，副作用僅限于聚乙二醇化干擾素（pegIFN）產(chǎn)生的輕微作用。REP2139目前以制劑（REP2139-Mg）的形式給藥，給藥時(shí)幾乎沒有副作用。目前，REP2139與其他抗病毒藥物聯(lián)合靜脈輸注，每周一次，共48周。預(yù)計(jì)REP2139-Mg每周一次皮下注射（皮下注射）一樣有效，在以后的試驗(yàn)中或許會(huì)以皮下注射形式用藥。

4.REP2139對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者是否同樣有效？

REP2139對(duì)多種基因型的HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者有效。由于REP2139靶向于參與SVP形成的宿主蛋白而不是病毒或SVP，因此其抗病毒作用在所有HBV基因型中均跟預(yù)期相似，并且在HBV感染合并其他感染（例如HCV和HIV）時(shí)也可能有效。

5.REP2139能在肝硬化患者中安全使用嗎？

基于NAP的治療的另一個(gè)顯著特征是治療期間肝臟轉(zhuǎn)氨酶治療性升高發(fā)生率很高（幾乎在REP401研究中所有參與者中均發(fā)生）。發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高的患者沒有任何癥狀或?qū)ζ涓喂δ苡腥魏呜?fù)面影響。

該領(lǐng)域不斷增加的證據(jù)告訴我們，在HBV治療期間出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶突發(fā)性升高是從肝臟消除HBV感染的跡象，并不伴隨肝功能的改變。這些特征對(duì)于NAP治療期間的轉(zhuǎn)氨酶升高似乎適用，且在血液中已不存在HBsAg的情況下發(fā)生時(shí)，在我們的臨床試驗(yàn)中是與功能性治愈高度相關(guān)的。肝硬化患者耐受這些轉(zhuǎn)氨酶升高的能力將在以后的試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，我們對(duì)由pegIFN治療的HBV/HDV合并感染患者的近期結(jié)果（由不同小組生產(chǎn)）感到鼓舞，這表明宿主介導(dǎo)的轉(zhuǎn)氨酶升高也可能在肝硬化患者中被很好地耐受。

6.您預(yù)計(jì)是否需要聯(lián)合治療？聯(lián)合療法是否包括聚乙二醇干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑和/或抗病毒藥治療？

Replicor的最新REP401研究是該領(lǐng)域中首個(gè)采用三聯(lián)療法的產(chǎn)品：替諾福韋（TDF），pegIFN和REP2139-Mg或REP2165-Mg。REP2165是REP2139的近親，正在研究其在未來(lái)治療中的潛在用途，在某些情況下可以更頻繁地給藥以改善HBsAg反應(yīng)，并且在本研究中被證明與REP2139一樣有效。TDF暴露除了可以很好的對(duì)HBVDNA控制外，這種三聯(lián)療法持續(xù)48周可導(dǎo)致90％的受試者出現(xiàn)有意義的HBsAg下降（比基線水平下降大于10倍），HBsAg清除率降至與美國(guó)使用的定量測(cè)試中的HBsAg“陰性”（<0.05IU/mL），60％的參與者實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（通常具有很高的抗HBs抗體滴度）。撤掉所有治療（包括TDF）后，進(jìn)行48周的隨訪取得了令人鼓舞的結(jié)果：89％的肝功能正常，56％的肝臟炎癥減輕，39％的病毒學(xué)控制穩(wěn)定以及另外39％的功能性治愈伴隨HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這些結(jié)果說(shuō)明了將有效的HBsAg降低與免疫治療相結(jié)合的有效性，但也表明直接作用的抗病毒藥物，如TDF和恩替卡韋，也可能有助于在聯(lián)合用藥環(huán)境下建立功能性治愈。

7.表面抗原的陰轉(zhuǎn)對(duì)于慢性乙肝患者至關(guān)重要。您相信REP2139能為慢性HBV提供功能性治愈嗎？

在僅使用NAP的早期臨床研究中，清除所有HBsAg本身可導(dǎo)致病毒學(xué)控制（低水平感染，根據(jù)當(dāng)前指南不再需要進(jìn)行治療）或功能性治愈（完全控制HBVDNA和HBsAg），在移除所有治療后只有小部分的患者可以實(shí)現(xiàn)，但在5年的隨訪期間保持穩(wěn)定。重要的是，在隨后的研究中，用REP2139清除HBsAg不僅導(dǎo)致各種免疫療法（包括pegIFN）的活性有了顯著改善，并且在撤掉所有藥物之后進(jìn)行的2年以上隨訪中更大比例的患者發(fā)生了病毒學(xué)控制。作為這些早期研究的結(jié)果，Replicor相信，實(shí)現(xiàn)功能性治愈HBV感染的最佳方法是同時(shí)將使用REP2139進(jìn)行的有效HBsAg降低與免疫療法相結(jié)合，以恢復(fù)有效而持久的免疫控制。

8.您預(yù)計(jì)將在哪個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行phase3期試驗(yàn)？您期望在美國(guó)進(jìn)行嗎？

Replicor認(rèn)為，與核苷（酸）類似物如TDF和ETV，pegIFN和REP2139-Mg等聯(lián)合使用的療法將是第一個(gè)為患者提供有限療程的機(jī)會(huì)的療法，這種療法為建立對(duì)其HBV感染的功能性控制并為其肝功能正常化提供真正機(jī)會(huì)。我們正在與AidsClinicalTrialsGroup合作盡快在美國(guó)開始一項(xiàng)II期試驗(yàn)的工作。我們還計(jì)劃評(píng)估其他免疫療法，我們相信它們的有效性將隨著HBsAg清除而得到類似的改善，就像我們對(duì)PEGIFN所展示的那樣。

9.關(guān)于丁型肝炎，其工作機(jī)制是否有所不同？

REP2139還可有效抵抗HDV感染，并能夠迅速消除HDVRNA，使肝功能正常化并逆轉(zhuǎn)與HBV/HDV合并感染相關(guān)的肝臟炎癥。我們對(duì)REP2139和pegIFN治療的合并感染受試者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪研究的完整隨訪結(jié)果顯示，在撤掉所有療法的情況下，在3.5年的隨訪中，對(duì)大部分患者的HDV感染得到了完全控制。在許多患者中，HDV感染的這種控制與HBV的功能性治愈有關(guān)，在一些患者中，這種HDV感染的控制與HBV的病毒學(xué)控制有關(guān)。這種強(qiáng)大的抗HDV感染作用被認(rèn)為不僅來(lái)自于REP2139對(duì)SVP(也構(gòu)成HDV病毒的包膜)的影響，而且還來(lái)自于REP2139與HDV復(fù)制和組裝所必需的不同形式的丁型肝炎抗原蛋白相互作用的能力。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！