吉利德科學(xué)發(fā)布HIV及HBV領(lǐng)域功能性治愈研究的最新數(shù)據(jù)

近日，吉利德科學(xué)發(fā)布了在人類免疫缺陷病毒（HIV）功能性治愈與慢性乙型肝炎病毒（HBV）功能性治愈研究上的最新數(shù)據(jù)。

在2020年反轉(zhuǎn)錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，吉利德科學(xué)發(fā)布了在研Toll樣受體7（TLR7）激動劑Vesatolimod的1b期試驗結(jié)果。該試驗是HIV治愈研究項目的一部分，它評估了Vesatolimod療法與安慰劑相比的安全性、有效性和免疫學(xué)應(yīng)答療效，該研究結(jié)果支持進一步評估Vesatolimod作為在研治療方案，以期幫助HIV感染者可以最終停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）。

在2020年亞太肝病年會（APASL）上，吉利德科學(xué)公布了口服TLR8激動劑Selgantolimod (GS-9688)在經(jīng)口服抗病毒藥物獲得病毒學(xué)抑制的慢性乙型肝炎患者中進行的二期臨床試驗結(jié)果。該試驗主要評估該藥的安全性和有效性，試驗結(jié)果顯示口服GS-9688對慢性乙型肝炎患者是安全的，患者耐受性良好，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。

1、關(guān)于HIV功能性治愈

在2020年3月召開的CROI，吉利德首次公布了在研Toll樣受體7（TLR7）激動劑Vesatolimod的1b期試驗結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，Vesatolimod的TLR7刺激作用與延長的病毒反彈時間的適度延長、免疫功能的增強和HIV DNA水平的降低有關(guān)。同時公布的還有額外的臨床前研究，評估在停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的情況下，使用Vesatolimod聯(lián)合治療實現(xiàn)病毒緩解的潛力。

吉利德科學(xué)公司HIV和新興病毒領(lǐng)域高級副總裁Diana Brainard博士表示:

“ 盡管HIV的治療在過去的三十年中取得了顯著進展，但HIV感染者仍然需要終身治療并面對潛在的并發(fā)癥。治愈HIV是吉利德公司HIV研發(fā)的長期終極目標(biāo)。以共同的科學(xué)認知為基礎(chǔ)，我們在2020年CROI上公布的研究將推進對“功能性治愈”潛在療法的探索，為HIV感染者尋求在停止抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下長期抑制病毒的方法。”

在2020年CROI上公布的HIV治愈研究策略摘要

Oral 3982: Vesatolimod在HIV控制者（HIV病毒部分抑制者）中的安全性和治療中斷的分析

這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了25名HIV感染者，這些HIV感染者在治療前表現(xiàn)出部分病毒抑制 (HIV RNA拷貝數(shù)50-5,000 c/ml)，這組被稱為“HIV控制者”。這一組受試者在繼續(xù)接受ART治療的同時，接受10劑每兩周一次的在研TLR7激動劑Vesatolimod或安慰劑，隨后在治療中斷期間停止用藥，密切監(jiān)測病毒反彈情況和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，中斷治療后，Vesatolimod 與更長的病毒抑制時間有關(guān)。Vesatolimod組病毒反彈(>50 copies/mL) 中位時間為4.1周，安慰劑組為3.9周(p=0.036)。對于反彈至200 copies/mL，Vesatolimod治療的中位時間為5周，而安慰劑治療的中位時間為4周(p=0.024)。Vesatolimod組的4名患者在6周或更長時間內(nèi)沒有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈(>50 c/mL)。

Vesatolimod是一種在研藥物，尚未在全球任何國家獲得批準(zhǔn)，其安全性和有效性尚未確定。

Oral 4545: 感染了人/猴免疫缺陷病毒（SHIV）的恒河猴中的主動和被動聯(lián)合免疫療法研究

一項單獨研究評估了聯(lián)合在研的治療疫苗、在研的廣譜綜合性的抗體（bNAbs），和吉利德在研的TLR7激動劑Vesatolimod作為HIV的治愈策略，以激活和消除潛伏的HIV病毒儲存庫的潛力。HIV bNAbs是一類抗病毒和免疫治療藥物，最初來自具有強烈HIV抗體反應(yīng)的HIV感染者，目前用于HIV靶向療法的開發(fā)。

在該研究中，49只感染SHIV的恒河猴接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯/恩曲他濱/多替拉韋（TDF/FTC/DTG）作為ART治療。24周后，受試動物被分為四組以確定主動免疫和被動免疫的療效: 一組接受Ad26/MVA治療性疫苗（n=12）、一組接受廣譜綜合性的抗體（bNAb）PGT121（n=12）、一組同時接受Ad26/MVA和PGT121（n=10）、一組為假對照（n=15）。除假對照組外，其余各組均同時接受10劑Vesatolimod治療。在第86周，停止ART治療，監(jiān)測病毒反彈情況140天。

結(jié)果顯示：Vesatolimod聯(lián)合治療疫苗和PGT121 bNAb治療的10只受試動物中，在ART停藥后，有6只受試動物顯示出病毒反彈延遲和反彈后的病毒學(xué)控制；而假對照組受試動物中為0只。這些結(jié)果支持進一步研究這種多管齊下的療法。

Poster 4549: PGT121和Vesatolimod在慢性治療感染SHIV的恒河猴中的應(yīng)用

該研究評估了廣譜綜合性的抗體（bNAbs）與Vesatolimod聯(lián)合治療用于SHIV感染恒河猴的療效，這些恒河猴在慢性感染一年后連續(xù)接受每日一次抑制性ART（TDF/FTC/DTG）治療30個月。24只感染SHIV的恒河猴被分為三組：一組接受PGT121和Vesatolimod治療（n=8）、一組接受Fc修飾版本的抗體GS-9721和Vesatolimod治療（n=9）、一組為假對照（n=7）。在最初抗體給藥后的第42周，即最后抗體和Vesatolimod給藥后的24周，停止ART治療，并監(jiān)測病毒反彈情況140天。

結(jié)果顯示，在停止ART治療后，假對照組全部受試動物顯示出快速的病毒反彈，中位反彈時間為21天，而接受Vesatolimod與PGT121或GS-9721的聯(lián)合治療的受試動物中41%的受試動物抑制了病毒反彈。這些結(jié)果表明，在慢性感染期啟動ART治療的恒河猴中， bNAbs與TLR7激動劑聯(lián)合應(yīng)用具有靶向病毒庫的潛在的治療效果。

Vesatolimod，bNAbs PGT121和 GS-9721，以及其他試驗化合物尚未得到美國食品藥物監(jiān)督管理局或任何其他監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)。它們的安全性和有效性尚未得到證實。目前還沒有治愈HIV感染或艾滋病的方法。

2、關(guān)于慢性乙型肝炎的功能性治愈

在2020年3月召開的APASL，吉利德科學(xué)公布了口服 TLR8激動劑Selgantolimod（GS-9688）在經(jīng)口服抗病毒藥物獲得病毒學(xué)抑制的慢性乙型肝炎患者中進行的二期臨床試驗結(jié)果。研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。

在2020年APASL上公布的HBV治愈研究最新數(shù)據(jù)

在該項多中心、隨機、雙盲二期臨床試驗中，48名乙肝e抗原（HBeAg）陽性和陰性的CHB患者被按照 2：2：1 比例隨機分配至三組隊列，分別接受：每周一次3.0mg Selgantolimod（GS-9688）用藥；每周一次1.5mg Selgantolimod（GS-9688）用藥；安慰劑，療程為24周，期間受試者依然繼續(xù)使用口服抗病毒藥物。

安全性評估包括監(jiān)測用藥治療期間出現(xiàn)的不良事件和實驗室檢查異常。

研究的主要有效性終點為第24周時乙肝表面抗原（HBsAg）從基線下降≥1 log10 IU/mL的患者比例；次要終點包括出現(xiàn)HBsAg和HBeAg消失的患者比例以及藥效學(xué)標(biāo)志物、IL-1RA和IL-12p40的變化。

48名被分配至各隊列的受試者，各組的基線特征相似。3.0 mg，1.5 mg和安慰劑組觀察到≥3級不良事件的患者比例分別為0%，10%，0%。

1.5 mg組有1名HBeAg陰性受試者在第24周時達到 HBsAg下降≥1 log10 IU/mL的主要有效性終點。

3.0mg組有1名HBeAg陰性的受試者在第24周時達到 HBsAg消失的次要研究終點，1.5 mg組有1名HBeAg陽性受試者在第24周時達到HBeAg消失的次要研究終點。

研究觀察到在Selgantolimod治療組中IL-1RA和IL-12p40呈現(xiàn)劑量依賴性增加。

研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學(xué)改變。在第24周時，有5%的受試者獲得HBsAg下降≥1 log10 IU/mL或HBsAg消失。評估治療48周時免疫學(xué)、抗病毒作用和藥效學(xué)的研究仍在進行中。

GS-9688是在研化合物，尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）或任何其他監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)。GS-9688的安全性與療效尚未得到證實。