葛蘭素史克在研乙肝新藥：GSK404專注反義分子方向！

APASL2020，即印尼巴厘島2020亞太肝病年會上，大型跨國制藥公司葛蘭素史克（GSK）公布了GSK3389404，在亞洲人種當中藥代動力學研究數據與結論。在前面小番健康已經介紹，在乙肝新藥研發方向，葛蘭素史克（GSK）專注反義分子（Antisense Molecules）創新藥。

公開信息查到，GSK在研乙肝新藥有GSK33389404(IONIS-HBV-LRx)和GSK3228836(IONIS-HBVRx)。反義分子新藥方向為通過與乙肝病毒mRNA進行結合，進而阻止其轉變為乙肝病毒蛋白，起到抑制乙肝病毒復制作用。前期介紹到，另一個乙肝創新藥方向，即RNAi療法藥物，反義分子與RNAi藥物藥效學原理相近。

APASL2020上，葛蘭素史克（GSK）也解釋了在研兩項乙肝新藥主要區別。GSK404，屬于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯反義寡核苷酸，而GSK836是單純反義寡核苷酸。GSK404具備高效遞送單純反義寡核苷酸水平，改善HBV-RNA單純反義寡核苷酸活性，對于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯的反義寡核苷酸，即在研GSK404乙肝新藥，可提高非偶聯反義寡核苷酸效力。

試驗數據研究結論顯示，GSK404與GSK836均獲得靶標參與，促使乙肝表面抗原水平劑量依賴減少，相較于未結合反義寡核苷酸卻呈現劑量相關的表面抗原水平下降。從本次2020年的亞大肝病學會年會上，GSK404為皮下注射單次或多次，參與者為e抗原陽性與陰性的成人慢性乙肝患者（CHB）。

受試者共64名，進行評估該新藥GSK404的藥代動力學。試驗測得參與者平均血漿半衰期是3-5小時，血藥濃度峰值中位時間1-4小時，血漿半衰期與中位時間藥物劑量并無相關聯，本次研究結論與過去，在非亞洲健康參與者試驗結論一致。

針對葛蘭素史克（GSK）公司的反義分子GSK3389404在亞洲人種中觀察到，任何亞太國家血漿，都可以用于指導亞太地區使用反義分子藥研方向進行乙肝新藥研發，試驗結論對反義寡核苷酸（ASO）同樣具有指導意義。反義分子是當前乙肝全球創新藥物研究方向之一，具有代表性的就是葛蘭素史克（GSK）公司兩款在研新藥。

藥理上，GSK404主要目的為降低乙肝病毒某種蛋白，研究顯示，該蛋白為乙肝病毒感染與復制必須具備化合物，通過GSK404進行有效降低該蛋白，達到降低病毒感染與復制作用，并且還可以降低乙肝表面抗原滴度。Phase IIa 期研究結果顯示，接受GSK404皮下注射的乙肝患者，呈現劑量依賴性乙肝表面抗原下降。

該Phase IIa 期主要基于接受核苷酸類似物（NAs）抗病毒穩定后，接受GSK404皮下注射給藥。在連續使用GSK404后，均為發生轉氨酶升高案例，在結束GSK404給藥后，乙肝患者的表面抗原水平也持續處在檢測下限。

小番健康結語：葛蘭素史克（GSK）公司所研發的拉米夫定（LAM）為進入中國后首個抗病毒核苷酸類藥物。2019年至今，GSK在研兩項新藥，均為反義分子創新藥物。阻斷關鍵病毒蛋白，實現降低乙肝感染以及復制作用。