乙肝新藥JNJ

已知獲得國家藥監局批準的在研乙肝新藥，ARO-HBV(JNJ-3989)，該創新藥屬于RNA干擾（RNAi）類藥物，就是上一期小番健康介紹的，2006年諾貝爾生理及醫學獎獲得者Andrew Z. Fire和Craig C.Mello兩位教授在RNAi機制研究方向的貢獻。

箭頭制藥公司（Arrowhead Pharmaceuticals）負責這個創新藥的研發，采用靶向RNAi分子獨家專利TRiMTM技術，試驗進度已經完成Phase IIa期臨床，目前進展到Phase IIb期臨床試驗階段。公開數據顯示，ARO-HBV(JNJ-3989)是箭頭制藥與Janssen Pharmaceuticals合作研發的，Janssen Pharmaceuticals，漢譯就是強生旗下楊森制藥公司。

小番健康介紹一下，Phase IIa期的試驗數據和結論，JNJ-3989主要通過為乙肝患者注射治療，以未經過任何治療的慢性乙肝患者（CHB）作為試驗對象，按照單月注射一次100、200、300或400mg的JNJ-3989，共為CHB注射3次后觀察效果。報告中觀察患者的乙肝表面抗原平均下降幅度，以及在增大藥物劑量頻繁給藥后，乙肝患者的表面抗原下降水平。

目前，該藥在Phase IIa期未發生對患者嚴重的不良反應以及明顯指標異常，對乙肝患者注射部位發生不良反應率約12%。小番健康了解到，該新藥JNJ-3989主要采取皮下注射200mg，分別在第1日、第29日以及第57日給藥。試驗數據顯示，新藥JNJ-3989對乙肝患者體內HBV-DNA有明顯調降作用，受試者體內在接受治療前，要求患者的HBV-DNA> 1000 IU / mL 。

小番健康檢索該新藥對人體不良事件，還沒有查找到在研新藥JNJ-3989任何對人體顯著臨床異常，包含血液學、化學以及生命體征的影響。JNJ-3989停藥后，也未找到任何對人體造成的嚴重不良事件。該在研新藥顯示，參與試驗的所有乙肝患者，第1日使用后，體內HBV-DNA明顯下降；第29日時，有6例HBV-RNA在定量之下，9例HBV-RNA仍然會檢測到。

該在研新藥試驗至今，JNJ-3989可以減少乙肝患者體內的所有HBV-DNA、RNA、表面抗原以及新型病毒標志物，對患者耐受表現良好，但是若是使用該藥低劑量組時，發現對患者乙肝表面抗原下降能力有限。從EASL 2019公布結果上看，24例為期3個月的JNJ-3989給藥，參與者均為曾經服用恩替卡韋或替諾福韋的乙肝患者，血清乙肝表面抗原平均下降≥1log10。

而所有患者在接受JNJ-3989 劑量期間，都沒有中斷藥物劑量，或發生嚴重不良事件。單純從表面抗原下降≥1log10觀察，該創新藥對患者耐受是良好的，但是，使用25mg劑量對表面抗原下降十分有限，僅證明有效，目前依然在評估增加藥物劑量后，乙肝患者體內表面抗原下降水平，即采取50mg得JNJ-3989 劑量。

小番健康結語：箭頭制藥是采用RNAi治療公司，主要研發慢性乙肝病毒感染、肥胖、腫瘤等，ARO-HBV主要用于慢性乙肝感染治療，藥理上，它能夠沉默所有乙肝病毒基因產物，即上面提到JNJ-3989減少CHB體內HBV-DNA、RNA、表面抗原以及新型病毒標志物，而且對使用核苷類似物作用逆轉錄上游完成干預，促使自身免疫實現清除體內乙肝病毒，達到功能性治愈目的。

AASLD2019，即2019年美國肝病研究協會年會上，公布試驗數據顯示，如果采用低劑量JNJ-3989（ARO-HBV），對CHB體內乙肝表面抗原下降不理想，但是有效。而且該創新藥也已經在我國內得到批準展開臨床實驗，對乙肝患者沒有發生嚴重不良事件，結論中只發生1級的暫時性孤立事件轉氨酶升高，并且有可能屬于治療過程中正常孤立檢查結果。

以上試驗數據和結論，主要來自2019年美肝病年會和歐洲肝臟研究學會年會上。時間上，該新藥研發去年11月左右得到批準在國內開展試驗，并且已經進入二期階段，該藥為注射劑采用靶向RNAi分子技術，也是目前全球在研的一個新的方向。動物模型顯示，JNJ-3989對乙肝表面抗原、HBV-DNA均有效，即便對已整合的HBV-DNA表面抗原案例中，也已證明有效。