乙肝全球新藥研發方向：ABI

在乙肝全球新藥研發方向，衣殼抑制劑（Capsid Inhibitors）是一個新靶點，雖然，大多數研究研究顯示，對乙肝患者的HBV-DNA具有顯著抑制作用，但對乙肝表面抗原與e抗原并無明顯變化。因此，衣殼抑制劑或在今后10年，與核苷類藥物（NA）聯合使用，有望提高功能性治愈。

衣殼抑制劑方向，目前該在研新藥的藥企中，小番健康介紹一下Assembly Biosciences，臨床階段生物技術公司。值得一提該公司有兩項計劃，一是研發乙肝治療口服用藥，另一個是解決與微生物有關各種疾病。該公司2005年成立，總部在美國印第安納州，采用蛋白質變構調節劑，來調節乙肝病毒的核心蛋白。

該公司微生物方向，治療病種包括克羅恩病、非酒精性脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎以及腸易激綜合征等。去年2019年上半年，EASL2019公布了ABI-H0731進行兩項 Phase 2a期臨床試驗數據和結論，小番健康簡單介紹一下。前面有提到，作為新一代靶點乙肝藥物，衣殼抑制劑主要是與核苷酸類似物聯合使用，并觀察治療效果。

Phase 2a期顯示，聯合NA后對乙肝患者有更好地消除體內乙肝病毒作用，以及更理想的安全性。比如，乙肝患者使用該藥初始治療后，2周觀察到體內HBV-DNA明顯下降；如果在ABI-H0731聯合NAs之后，也能夠注意到HBV-DNA顯著下降。EASL2019還公布一項重大發現，那就是731聯合核苷酸類似物（NAs）對于單一用藥更具備顯著下降幅度與降速。

簡單來講，如果兩種藥物聯合使用后，試驗者的HBV-DNA下降速度與幅度均超過單純使用核苷酸類似物。聯合治療或是未來10年內，CHB的主要治療方法，從衣殼抑制劑研發角度觀察，通過快速降低DNA直至檢測不到，該在研目的基本實現。二期臨床201研究共招募了73名試驗者，其中有26名是e抗原陰性慢性乙肝患者，47名為e抗原陽性慢性乙肝患者。

這些患者均為曾經使用恩替卡韋治療的CHB，在使用ABI-H0731后的24周，研究結論顯示，ABI-H0731聯合恩替卡韋（ETV）與單純使用恩替卡韋治療比例中，HBV-DNA以及HBV-RNA基線有顯著區別，其中聯合用藥HBV-DNA實現檢測不到比例是69%，單用恩替卡韋則是0；HBV-RNA在聯合用藥后，下降比例是52%，而單用恩替卡韋下降也是0。

第二項試驗，202研究又招募了25位乙肝患者，他們均未接受過任何抗病毒治療，同樣進行比對單用恩替卡韋和聯合使用ABI-H0731后的HBV-DNA與RNA水平。研究結果與201相似，從已知公開數據看，ABI-H0731對乙肝患者造成的不良反應屬于輕度或者中度異常，試驗中，僅出現1例停藥，不良反應為皮疹。后續該新藥試驗繼續聯合恩替卡韋治療1年。

總體上，該在研新藥對CHB表現出良好耐受性和用藥安全性。小番健康注意到，該公司還有一款2代衣殼抑制劑ABI-H2158，已經進行Phase I期臨床試驗，安全性評估方面，2代衣殼抑制劑沒有發生過早停藥事件，輕癥多屬于皮疹、頭暈、乏力以及頭痛，無需治療即可自行恢復。公開信息顯示，ABI-H2158已經在國內進入臨床試驗階段，尚未開始招募試驗對象。

小番健康結語：以上試驗數據與結論，來自EASL2019，即歐洲肝臟研究學會年會公布的。原理上，乙肝病毒在人體內復制必不可少的一個步驟就是衣殼裝配，而病毒復制模板cccDNA必須與乙肝病毒逆轉錄酶一同包裹進入衣殼蛋白當中，這樣才算完成裝配步驟，最終形成逆轉錄。

該新藥研發亮點是，阻斷衣殼蛋白裝配環節，進而也就直接影響到乙肝病毒持續復制。小番健康認為，衣殼抑制劑是目前全球乙肝創新藥的一個方向，或者是新的靶點。從臨床階段生物技術公司2019年公布的數據結論，能夠看出來，衣殼抑制劑聯用核苷酸類似物，對于乙肝患者具有更快速的降HBV-DNA以及RNA作用，有望在未來10年成為乙肝聯合用藥的一種主要治療方向。