APT評論：慢乙肝功能性治愈之路充滿艱辛

近日，美國學者 Smolders 等人在 Aliment Pharmacol Ther 雜志上發表了一篇回顧性研究文章，文章從當前在研乙肝新藥的臨床藥理學角度進行分析，重點關注目前至少已經進行至 phase 2 期臨床試驗的在研乙肝新藥臨床藥理學情況。

根據 Smolders 等人的研究結論，Yusuf Yilmaz 發表了“慢乙肝功能性治愈之路充滿艱險（the perilous road to a functional cure for hepatitis B

infection）”的評論，以下是評論原文。

Smolders 等人的文章中提及的藥物涵蓋各種作用機制類別-包括HBV進入抑制劑（bulevirtide），衣殼裝配調節劑（JNJ‐56136379 和 ABI‐H0731），乙肝表面抗原分泌抑制劑（REP‐2139），RNA干擾藥物（ARO‐HBV 或 JNJ‐3989） ）和免疫調節劑（inarigivir）。

值得注意的是，所有這些研究性化合物均已跟目前的療法（即核苷（核苷酸）類似物（NAs）和/或聚乙二醇干擾素α（peg-IFN-α））聯合研究。對新型抗HBV感染藥物的需求反映了該領域尚未滿足的重要需求。例如，采用 peg-IFN-α 治療的治愈率相對較低，并伴有嚴重的副作用。同樣，NAs在抑制病毒方面非常有效，但很少能使病毒從肝臟中完全清除。

Smolders 等人的結果表明，使用這些研究性化合物進行的治療研究可觀察到大多數可使 HBV DNA和/或RNA下降/消失，其程度與使用NAs治療所觀察到的相似或更高。更值得注意的是，據報道使用 REP-2139，ARO-HBV 和 inarigivir 進行治療在某些患者中還可以實現 HBsAg 消失/下降。作者認為，如果進一步的證據能夠證明這三種藥物能夠增加具有功能性治愈（即HBsAg消失）的患者人數，那么與目前的治療方法相比，這將是一個重大的進步。但是，他們還是希望能對藥代動力學和安全性進行更深入的研究。

2019年12月26日出了一個關于 Inarigivir 的壞消息，Inarigivir 是 Smolders 等人在其出色的綜述中提到的一種研究化合物。出于安全方面的考慮，已停止在 CATALYST 2試驗（該研究在NAs抑制的慢性HBV患者中服用該藥物）中停用 inarigivir 400mg。特別是，參加該研究的三名受試者顯示出肝細胞功能障礙和丙氨酸氨基轉移酶水平的升高，這種升高可能與肝損傷有關而不是免疫性激活有關。（最新的信息是該藥的研究已被終止，并且Spring Bank公司也徹底退出了慢乙肝新藥研發領域，參看文章：Spring Bank宣布終止在研乙肝新藥Inarigivir(SB9200)研發）

2019年10月3日報道了類似的壞消息，AB-506是一種針對慢性HBV感染治療的口服衣殼抑制劑，正在健康人群中進行評估。志愿者參加了一項為期28天的 phase 1a / 1b 期臨床試驗。在研究期間，兩名志愿者發現了急性肝炎的證據，研究者于是決定停止了AB-506的進一步臨床開發。

這些針對HBV感染的新療法的失敗清楚地表明，針對這種疾病的功能性治愈之路艱辛而充滿不確定性。但是，由于全世界約有2.57億人患有慢性HBV感染，這些挫折不會阻止研究人員為實現這一主要公共衛生威脅提供功能性治愈的信心。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！