在研肝病新藥CRV431或可抗多種器官纖維化

專注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所致肝臟疾病治療藥物開發的生物制藥公司 Hepion Pharmaceuticals 近日宣布了一項在研新藥 CRV431 的體外研究結果發現。研究顯示 CRV431 可以降低來源于五種不同器官的成纖維細胞的細胞外基質（ECM）分子，膠原蛋白和纖連蛋白的產生。這些器官中的細胞過度生產膠原蛋白和纖連蛋白會導致受傷器官的纖維化瘢痕形成，因此這些結果表明 CRV431 可以在多種疾病中發揮抗纖維化活性。

這項研究中包括的五種細胞類型是來自特發性肺纖維化（“ IPF”）患者的肺成纖維細胞，心臟成纖維細胞，真皮（皮膚）成纖維細胞，腎小球膜細胞和LX2肝星狀細胞系。通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）測定發現，CRV431呈現劑量依賴性地降低所有細胞類型的前膠原和纖連蛋白分泌的幅度。

無論這些細胞是否采用促纖維化劑，轉化生長因子-β（TGFβ）進行刺激，抑制的程度都是相似的，這與對細胞外基質（ECM）合成的直接影響一致。在臨床相關濃度下，CRV431劑量依賴性地將細胞外基質（ECM）產生量降低多達55％，而不會引起細胞活力的任何降低。據目前研究認為 CRV431 可能是通過抑制親環蛋白B減少細胞外基質（ECM）產生，與該假設一致，采用小干擾RNA（siRNA）的方法下調親環蛋白B同樣可降低原膠原和纖連蛋白的分泌。

“纖維化瘢痕形成是許多疾病的主要病理特征和器官功能障礙的驅動因素，包括肝硬化，IPF，慢性腎臟疾病和幾種心臟疾病。然而，很少有能減輕瘢痕形成的治療方法” Hepion 首席科學官 Daren Ure 博士說?！澳壳按蠖鄶抵委煼椒ǘ荚噲D通過刺激成纖維細胞來減少纖維化，但是這些信號傳遞事件可能會因患者，纖維化疾病的類型或疾病階段而異。根據我們的發現，CRV431的優勢在于，其作用似乎與刺激信號的類型無關。因此，將 CRV431 用于治療纖維化則可不必完全闡明產生細胞外基質（ECM）的細胞如何過度活化這一作用機理?！?/p>

Hepion 首席執行官 Robert Foster 博士表示：“ NASH和其他慢性損傷引起的肝纖維化仍然是 Hepion 的主要研究重點，但是這些最新研究的結果提出了一種令人匪夷所思的可能性，即 CRV431 或可用于許多其他疾病的治療評估。將 CRV431 用于 IPF 就是此類侵襲性纖維化疾病的一個例子，這種疾病迫切需要新的治療方法。此外，我們在健康志愿者中進行的 Phase 1 期研究繼續證實 CRV431 的安全性非常好，這進一步支持了CRV431 在其他適應癥中的應用?！?/p>

CRV431是一種環孢菌素A（CsA）的非免疫抑制類似物（親環蛋白抑制劑），其主要生化作用是抑制在蛋白質折疊中起關鍵作用的親環蛋白異構酶。CRV431在實驗模型中通過減少多種感染標志物（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和細胞對HBV的攝?。┍砻髌溆型蔀檠a充當前乙型肝炎治療的潛力。研究表明，CRV431具有抗纖維化活性，可以進一步抑制患者肝臟疾病的進展。此外，CRV431降低動物模型中纖維化進展，并且還減少了肝細胞癌（HCC）模型中肝腫瘤的數量和縮小了腫瘤的大小。目前該藥在慢乙肝治療領域的研究基本放棄（后續仍會有該藥用于慢乙肝治療的零星臨床數據公布），公司也已經全面轉向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其所致肝病領域的治療藥物開發研究。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！