挑戰(zhàn)慢乙肝治愈：德國新治療方法或有助于慢性乙型肝炎治愈

全球約有2.6億的慢性乙肝病毒感染者，每年因乙肝病毒感染導(dǎo)致的肝衰竭或肝細(xì)胞癌死亡人數(shù)高達(dá)880,000多人。目前對于慢乙肝尚無有效治愈方法，迄今為止可用的藥物均只能抑制病毒復(fù)制而不能徹底清除病毒，絕大多數(shù)患者一旦用藥便需要長期甚至終身用藥。

已有大量研究證實(shí)，乙型肝炎病毒在肝臟中大量表達(dá)的乙肝病毒蛋白阻止了人體的免疫系統(tǒng)抵抗病毒，繼而阻止了治療的有效性。德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的 Helmholtz Zentrum München 和德國感染研究中心（DZIF）的研究人員開發(fā)出了一種新型慢乙肝治療性疫苗，并且他們在乙肝小鼠模型中研究證實(shí)，先將病毒蛋白用 siRNA 療法降低而后再接種治療性乙肝疫苗的方式具備徹底治愈的潛能。

研究人員首先在表現(xiàn)持續(xù)HBV（基因型D，血清型ayw）復(fù)制的雄性C57BL / 6小鼠模型中進(jìn)行了臨床前研究，該模型中乙肝病毒表面抗原(HBsAg) 表達(dá)水平接近病人水平。針對所有HBV轉(zhuǎn)錄本共同3'末端的小發(fā)夾或小干擾（si）RNA 被用于敲低小鼠肝細(xì)胞中的病毒抗原表達(dá)。siRNA 經(jīng)過化學(xué)穩(wěn)定處理，并與N-乙酰半乳糖胺綴合以增加肝臟吸收。

對照組小鼠則給于恩替卡韋或非HBV特異性siRNA和疫苗成分。8到12周后，用佐劑HBV S 抗原和核心抗原的混合物免疫小鼠兩次，然后用修飾的牛痘病毒Ankara載體進(jìn)行免疫接種，以誘導(dǎo)HBV特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)。

最后收集血清和肝臟樣本，分析HBV特異性免疫反應(yīng)，肝損傷和病毒參數(shù)。
在兩種HBV感染模型中，與給予對照RNA的小鼠相比，表達(dá)肝細(xì)胞特異性小發(fā)夾RNA或經(jīng)皮下注射siRNA的小鼠的HBV抗原，HBV復(fù)制和病毒血癥水平降低（減少1-3 log10）。

在HBV抗原水平低的小鼠中接種疫苗后誘導(dǎo)了HBV中和性抗體的產(chǎn)生，且HBV特異性CD8 + T細(xì)胞的數(shù)量和功能增加，但在HBV抗原水平高的小鼠中則未見效果。

最初具有高滴度HBV且HBV抗原表達(dá)是被HBV特異性siRNA療法敲低的小鼠，而不是使用恩替卡韋后病毒血癥降低的小鼠，體內(nèi)出現(xiàn)多功能HBV特異性CD8 + T細(xì)胞，而HBV被清除。

綜上，在高水平HBV復(fù)制的小鼠中，敲低HBV抗原表達(dá)加上一種治療性疫苗接種策略（但不是單獨(dú)敲除）會增加效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量并消除病毒。這一些發(fā)現(xiàn)也表明了高滴度的病毒抗原降低了治療性疫苗接種的功效。

新治療性疫苗即將開始臨床試驗(yàn)

該款名為 TherVacB 的治療性疫苗將作為一種免疫療法在2021年開始一項(xiàng)為期兩年的臨床試驗(yàn)測試?！拔覀冮_發(fā)的治療性疫苗的確具有非常大的前景，因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)中和抗體和T細(xì)胞反應(yīng)?！痹撗芯康淖髡咧?Anna Kosinska 說到。疫苗每四周接種一次，共三劑。疫苗可針對乙型肝炎病毒中的大多數(shù)基因型，這將對全世界大多數(shù)感染者有益。

TUM病毒研究所所長 Ulrike Protzer 教授表示，“我們非常高興治療性乙肝疫苗 TherVac B 的臨床試驗(yàn)?zāi)芨?Helmholtz Zentrum München 指導(dǎo)的歐洲領(lǐng)先的病毒學(xué)家，免疫學(xué)家和肝病學(xué)家團(tuán)體合作?！保ǜ喔尾⌒滤幯芯啃畔⒕凑堦P(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！