HepDART 2019：Baruch S. Blumberg研究所鑒定出cccDNA合成必須的宿主細胞蛋白

乙型肝炎病毒（HBV）共價閉合環狀（ccc）DNA以游離型微小染色體的形式存在于被感染的肝細胞核中，并作為病毒mRNA轉錄的模板。由于其非凡的穩定性和在病毒復制中的關鍵作用，清除和/或功能性滅活cccDNA對于“功能性”治愈慢性HBV感染至關重要。

最近，來自Baruch S. Blumberg研究所的研究人員采用化學遺傳方法鑒定出了cccDNA合成必不可少的宿主細胞蛋白，并揭示了感染過程中cccDNA的從頭合成和被感染肝細胞中cccDNA的細胞內擴增依賴于共同的以及獨特的細胞DNA修復蛋白。

例如，從頭合成和cccDNA胞內擴增均需要細胞DNA拓撲異構酶，而胞內cccDNA擴增則需要Pol α，而通過劫持 Pol κ 和Pol λ 得以支持從頭cccDNA合成。

此外，研究人員還發現一種小分子化合物，通過誘導細胞熱休克蛋白表達來促進rcDNA修復為cccDNA，從而特異性增強cccDNA的細胞內擴增。

研究還獲得證據表明，參與兩個cccDNA生物合成途徑的是兩種不同的DNA修復蛋白，可能是由于病毒體來源的和細胞內的子代核衣殼的基因組rcDNA脫殼不同，這可能導致rcDNA沉積在細胞核的不同區域進行修復。

此外，研究人員鑒定出了三種干擾素誘導的細胞蛋白，這些蛋白可以募集到 cccDNA 微小染色體上，并通過對 IFN-α 誘導的表觀遺傳學變化進行表型復制來抑制其轉錄活性。

這項研究發現為開發新型抗病毒制劑消除或功能性滅活cccDNA并實現慢性乙型肝炎的功能性治愈奠定了基礎。來源：醫諾醫學

英文原文：Molecular pathway of HBV cccDNA biosynthesis and transcription regulation by IFN-α