HepDART 2019：關鍵發現導致衣殼抑制劑類在研乙肝新藥AB

作為治療慢性乙型肝炎的新聯合療法的潛在成分，目前研究人員正在對HBV 衣殼抑制劑（CI）進行深入研究。AB-506是一種口服用藥的II類選擇性HBV 衣殼抑制劑，在體外具有抗A-H基因型和抗核苷（酸）突變體活性。
在本次 HepDART 2019 大會上，Arbutus Biopharma 公司研究人員總結了依次進行的兩個 Phase 1 期臨床研究（AB-506-001和AB-506-003）的發現，這些研究結果導致公司決定終止 AB-506 的臨床開發，但從中得到了重要的經驗教訓，為以后的衣殼抑制劑臨床試驗做參考。
AB-506-001 研究分為三個部分。 在第1部分中，將2組健康志愿者按6：2隨機分配，接受 30mg 至 1000mg 的單次遞增劑量的 AB-506 或安慰劑（PBO）。 在第2部分中，將1組12 名健康志愿者按照10：2隨機分配，接受每日一次（QD）共10天的 AB-506 （400 mg） 或 PBO用藥。 在第3部分中，將12名非肝硬化HBV DNA 陽性慢乙肝受試者的兩個隊列按10：2隨機分配， 接受 160mg 或 400mg QD AB-506 或 PBO 治療28天。 AB-506-003 研究 旨在解決 AB-506-001 研究中的安全性意見，并包括2組健康志愿者（一組白人和一組亞洲人），每組10：4隨機分組，每天接受一次AB-506 400 mg或PBO（QD） ）共28天。 評估安全性，耐受性，藥代動力學（PK），免疫標記，病毒序列和抗病毒活性。
研究結果
AB-506-001 研究中，在健康志愿者中未觀察到嚴重的不良事件（AE）。 大多數AE輕微，并被認為與 AB-506 無關。 在實驗室檢查，心電圖或生命體征中未發現臨床上明顯的異常。
表1總結了按劑量和e-抗原狀態對 HBV DNA 和 HBV RNA 的反應。在24名受試者中的5名，4名和2名中注意到了存在基線時 Y38，I105 和 T109 位置的取代。 1/20 治療的受試者對治療無反應，這與先前存在的 I105T 變異的存在相關。105T 的發生率從0.6％到7.7％不等，具體取決于所調查的數據庫。

治療過程中沒有發生病毒學突破。 沒有嚴重的不良事件； 大多數AE為1級/輕度。 在研究用藥第21天或之后，這兩個隊列中的6名受試者都出現短暫的可逆ALT升高（2級2名，4級4名）。所有受試者的膽紅素，白蛋白和INR值均保持正常； 沒有一個符合藥物誘發的肝損傷（DILI）標準。
所有ALT升高的受試者都是亞洲人（跟白種人中ALT升高比為 6/15 vs. 0/9），沒有受試者出現異常的 AB-506 暴露。 一名受試者在可逆ALT升高發生8個月后存在HBeAg（> 2.6 log10）和 HBsAg（> 1.4 log10）持續下降，并且是干擾素γ（IFN-γ）和IL-17-α相對于基線短暫升高的唯一受試者。其他4級轉氨酶爆發性升高受試者伴隨IP-10升高，但IFN-γ無變化。
在AB-506-003研究中，在亞洲健康志愿者中觀察到2例重度不良反應事件（SAE），其特征是在給藥第18天開始出現4級ALT和AST升高。 兩名受試者的膽紅素，白蛋白和INR值均保持正常，均未達到DILI標準。 由于這些SAE，所有研究對象都終止了AB-506。 ALT / AST 比值正在改善。
綜上，研究人員認為 AB-506 是一種有效的HBV復制抑制劑，但也與亞洲慢乙肝受試者的治療中可逆ALT升高相關。只有一例用藥后出現有意義的 HBsAg 和 HBeAg 的顯著下降。通過調查健康亞洲人和高加索人的更長給藥時間（28天），最終闡明了在其余慢乙肝患者中ALT升高所涉及的機制。
研究還觀察到一例帶有抗藥性變異（105T）的慢乙肝受試者對 AB-506 單一療法完全無反應的情況，這凸顯了在開發新型衣殼抑制劑的同時，還應進行分子流行病學研究以評估循環衣殼抑制劑抗藥性變異的發生率，從而在開發時有針對性的開發可覆蓋這種耐藥性的藥物。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！