AASLD2019：BA衍生物有望成為新型抗乙肝病毒候選藥物

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是世界范圍內的主要健康問題。目前，慢性乙型肝炎的一線治療是核苷（酸）類似物和干擾素（IFN）類藥物。 然而，這些藥物均只能抑制病毒復制而無法徹底清除病毒。

因此，需要與現有藥物具有不同機理的新型抗HBV藥物。 抑制 HBV 進入細胞代表了一種在急性和慢性感染階段均能預防病毒感染的有吸引力的新策略。

近年，牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）被鑒定為HBV受體，它是一種多跨膜轉運蛋白，主要在肝臟中表達并與HBV L蛋白特異性相互作用。NTCP受膽汁酸（BA）激活的 FXR 通過誘導小異二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）的強弱調節。

日本愛知醫科大學科研人員設想作為FXR激動劑的BA衍生物可通過抑制NTCP來有效阻止HBV進入細胞并進行相關研究加以證實，相關科研結果發表在即將召開的2019AASLD年會上。

使用 HepG2-hNTCP-C4 細胞（其中NTCP在細胞系中強制表達）和從嵌合小鼠中收集的新鮮人肝細胞（PXB細胞）來研究BA衍生物對抗HBV的功效。

還使用穩定HBV表達細胞 HepG2.2.15細胞來評估FXR / TGR5雙重激動劑（雙重激動劑）對HBV的強抑制作用的機制。用uPA / SCID小鼠和人源化肝臟（PXB小鼠）來研究雙重激動劑抗HBV感染的功效，作為體內研究。

研究結果顯示，在用HepG2- hNTCP-C4 和 PXB細胞感染 HBV 的實驗中，雙重激動劑對 HBV 表現出強烈的劑量依賴性抑制作用。 另一方面，雙重激動劑在HepG2. 2.15細胞中未顯示出對HBV的任何抑制作用。

在TAMRA熒光標記的HBV preS1蛋白與在肝細胞膜上的NTCP結合試驗中，雙重激動劑顯示出了強大的抑制作用。雙激動劑嚴重削弱在 PXB小鼠中的HBV感染。

研究結果表明，BA衍生物是潛在的抗乙肝病毒候選藥物。 通過詳細分析雙重激動劑強大的抗HBV效應的機制，可以開發出更有效，更安全的抗HBV藥物。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）