中國乙肝臨床治愈探索的現在和未來

2019年5月10日～12日，由中華預防醫學會、中國肝炎防治基金會主辦的“中華預防醫學會感染性疾病防控分會2019年學術年會暨第二屆中國感染論壇、中南區域感染科專科聯盟學術研討會”在廣州隆重召開。

11日下午，由華中科技大學附屬同濟醫院寧琴教授主持的病毒性肝炎專場中，中山大學附屬第三醫院感染性疾病科謝冬英教授針對我國在慢乙肝臨床治愈方面的探索研究現狀及展望進行了專題報告。

中國乙肝臨床治愈探索的現在

2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出臨床治愈的概念，強調在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續病毒學應答、HBsAg消失、并伴有ALT復常和肝臟組織學改善。2017年EASL指南和2018年AASLD指南提出功能性治愈的概念，相當于臨床治愈。

2005年后，全球開始了關于慢乙肝臨床治愈相關的探索研究，我國走在了世界的前列。從2009年OSST研究啟動至今近十年時間內，中國慢乙肝臨床治愈研究的證據不斷累積，陸續開展了New Switch、ICURE、Anchor、S-C、Pyramid等研究，均確證核苷（酸）類似物（NA）經治慢乙肝患者序貫/聯合聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）可獲得更高的臨床治愈率，其中優勢患者（基線HBsAg水平低且/或HBeAg水平低和HBV DNA水平低，且在治療過程中HBsAg下降幅度較大）更佳。

●OSST研究為中國首個NA經治患者序貫PEG-IFNα研究，證實與恩替卡韋單藥治療相比，序貫PEG-IFNα治療48周可獲得更高的HBsAg清除率（8.5% vs. 0%），其中基線HBeAg清除且HBsAg< 1500 IU/mL的患者序貫PEG-IFNα治療后HBsAg清除率可提升至22.2%。

●New Switch研究為中國大型NA經治患者序貫PEG-IFNα研究，研究表明NA經治獲得 HBV DNA< 200 IU/mL且HBeAg清除的慢乙肝患者序貫PEG-IFNα治療48周和96周后，分別有14.4%和20.7%可獲得HBsAg清除；當基線HBsAg< 1500 IU/mL且治療24周HBsAg< 200 IU/mL時，治療48周和96周的HBsAg清除率可升高至51.4%和58.7%。

●Anchor研究為NA經治患者聯合/序貫PEG-IFNα治療的新成果。72周中期結果顯示與恩替卡韋單藥治療相比，經過NA治療獲得HBV DNA<1000 拷貝/mL且HBsAg< 3000 IU/mL的慢乙肝患者聯合/序貫PEG-IFNα治療的HBsAg清除率顯著提高（26% vs. 0%）。當聯合治療12周或24周時HBsAg水平下降≥1 log的患者72周HBsAg清除率分別高達80%和62.5%。

●Pyramid研究為應答指導的NA經治患者聯合PEG-IFNα治療研究，結果表明NA治療6個月以上，獲得HBsAg< 5000 IU/mL，HBeAg< 100 IU/mL且HBV DNA< 1000拷貝/mL的患者聯合PEG-IFNα治療24周獲得HBsAg< 200 IU/mL的患者48周和72周的HBsAg清除率分別為20.6%和56.5%，若基線HBsAg< 1500 IU/mL，72周HBsAg清除率可高達57.1%。

●ICURE研究、S-C研究及香港研究也證明了NA經治優勢患者序貫/聯合PEG-IFNα治療可獲得高達30%~80%的臨床治愈率。

為了推廣中外專家研究成果，在真實世界積極探索、優化、完善慢乙肝臨床治愈路徑，2018年由中國肝炎防治基金會發起設立的“中國慢性乙型肝炎臨床治愈（珠峰）工程項目”正式啟動，計劃在全國建立20多個示范基地醫院，設立百余家項目醫院，培養千名臨床肝病醫生，入組3~5萬名使用NA治療1年以上，HBV DNA已轉陰且HBsAg< 1500 IU/mL的患者。強調乙肝臨床治愈不是夢，優勢患者可先行。

中國乙肝臨床治愈探索的未來

臨床治愈方案的優化

為進一步提高慢乙肝臨床治愈率，現有治療方案需進行不斷的優化。NA經治患者序貫和聯合PEG-IFNα治療，哪種更佳？SWAP研究發現，NA聯合或序貫PEG-IFNα治療均可實現較高的HBsAg清除，但聯合治療的病毒學復發率及臨床復發率更低。機理上，NA通過快速阻斷病毒復制，可以緩解機體免疫遲鈍，提高免疫系統對免疫調節因子的響應能力，PEG-IFNα具有病毒抑制與免疫調節的雙重機制，NA聯合PEG-IFNα治療更有利于加速機體免疫應答重建，獲得臨床治愈機會更高。隨著4+7帶量采購政策的落地，NA的價格大幅下降，NA經治人群采用聯合PEG-IFNα治療策略，可能是更具效價比的選擇。

另外，NA與PEG-IFNα的聯合治療，連續與脈沖式哪種更佳？NA維持治療，可以持續抑制HBV DNA復制，減少復發，輔助特異性免疫重建；PEG-IFNα階段性治療，可以降低HBsAg水平，緩解特異性T細胞耗竭，逐步提升HBsAg清除率。NA維持治療聯合PEG-IFNα階段性治療策略，可能可追求更高的臨床治愈率，這還需要進一步的探索研究來確證。

乙肝新藥與乙肝臨床治愈

截止2019年1月全球乙肝新藥進展，暫無新藥進入Ⅲ期臨床，大多處于Ⅰ期及臨床前研究階段。應用直接抗病毒藥物與免疫調節藥物聯合治療，有望提高臨床治愈率。近年已出現多項新藥聯合PEG-IFNα治療方案：Replicor研發的REP 2139-Mg/REP 2165-Mg + 替諾福韋酯（TDF）+ PEG-IFNα以及埃森大學醫院研發的進入抑制劑Myrcludex B + PEG-IFNα均處于Ⅱ期研究階段。證明PEG-IFNα在乙肝臨床治愈中的重要性。

從臨床治愈到完全治愈

2016年9月8日-9日，AASLD和EASL組織了關于CHB治療終點的研討會，旨在就CHB治療終點達成共識。認為現階段追求乙肝完全治愈不太可行，臨床治愈是可行的終點。完全治愈是指血清HBsAg檢測不到，HBV DNA清除包括cccDNA和整合HBV DNA。已獲得臨床治愈的患者是否可通過繼續治療最終獲得完全治愈還需要更前沿的探索。需要討論制訂統一的標準和操作流程來檢測cccDNA的完全清除，以更好地幫助完全治愈相關研究的開展和實施。

隨著臨床治愈概念的提出及確定，追求臨床治愈成為CHB治療的主要目標。我國已有一系列CHB臨床治愈探索研究證明，NA經治患者序貫/聯合PEG-IFNα治療可顯著提高臨床治愈率，其中優勢患者的臨床治愈率可大幅提升。珠峰工程項目的啟動，將從真實世界對已有的臨床研究探索結果進行驗證，并探索更優化的臨床治愈路徑。（來源：國際肝病）