訪談 | 王貴強教授：慢乙肝臨床治愈如何實現？指南如何推薦？

慢乙肝的臨床治愈理念和歐美專家功能性治愈的概念實際上是劃等號的。慢乙肝臨床治愈在降低患者肝硬化、肝癌方面有著重要意義。現階段，提高慢乙肝臨床治愈比例，一方面是積極的抗病毒治療，另一方面是聯合聚乙二醇干擾素α治療。2019年慢乙肝指南的更新將會加入最新乙肝臨床治愈的相關證據。在新藥還未上市前，如何將核苷類似物和聚乙二醇干擾素用好是慢乙肝臨床治愈的關鍵。王貴強教授應《雨露肝霖》邀請，為我們分享慢乙肝臨床治愈如何實現以及指南如何推薦的相關內容，詳見下文詳細訪談內容。

首先，慢乙肝的臨床治愈理念最早在2015年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中提出來，對適合的人群應該追求臨床治愈。我們提出的臨床治愈的概念和歐美專家功能性治愈的概念實際上是劃等號的[2-3]。我個人感覺臨床治愈的定義會更為恰當，即表面抗原消失，停藥不復發，維持著表面抗原的消失狀態。

那如何追求臨床治愈呢？實際上確實是非常有難度的。因為慢乙肝是免疫介導的疾病，疾病的發生和發展與機體的免疫是密切相關的。機體的免疫活化來抑制病毒感染的肝細胞或者通過細胞毒性T細胞清除病毒感染的肝細胞，減少cccDNA，這是臨床治愈的基礎[4-5]。

目前核苷類似物需要長期治療，因為核苷類似物只是阻斷了病毒復制周期的一個環節，并沒有影響到cccDNA，只是使cccDNA的水平和耗竭減少，但是cccDNA并沒有消失，所以停藥常常復發[6]。

還有一類藥就是大家熟知的聚乙二醇干擾素，干擾素是具有免疫調節和抗病毒雙重作用[7]，所以從臨床治愈方面，干擾素的價值引起了大家的關注，也就是干擾素更有可能使得部分病人獲得臨床治愈。

如今，我們中國的學者做了大量的工作[8-10]，包括序貫治療、交替治療和聯合治療等。尤其是對獲得了一定療效的核苷經治的人群（表面抗原下降到一定的水平、e抗原清除和HBV DNA得到有效的抑制）進行聯合、序貫使用干擾素，可以使這部分優勢的、有選擇的患者獲得臨床治愈，臨床治愈的概率會大大提升。這種療法也是國內外學者都非常關注的，我國指南[1]也是認可的。上一版指南（2015年版）中列入了核苷經治的人群聯合序貫干擾素治療的最新的文獻，希望起到導向作用。這版指南更新（2019年即將更新），我們仍然會把最新的數據補充進去，以此告訴大家這也是可以選擇的一種方法。大家根據病人的意愿、根據病人的經濟條件、和病人自身的抗病毒狀態來進行治療決策。

從目前來看，新藥的研發也在不斷深入，但短時間內如何把核苷類似物和干擾素用好，是我們臨床醫生應該要做的事情。所以我個人覺得，首先我們應該強化抗病毒治療這個理念，這版指南我們會適當地放寬適應癥，因為目前核苷類似物的價格很低，耐藥風險也很低，所以原則上來講，不要漏掉那些該治療的人群。第二個層面就是干擾素，干擾素仍然有它的地位，它具有獨特的特點，具有免疫調節和抗病毒雙重作用，對部分有應答的人群是可以長期獲益的，這也是指南里推薦聚乙二醇干擾素α為一線藥物選擇的一個原因。所以我們現階段，把這兩個藥物用好，包括現在探索的聯合、序貫等這些方式，我個人覺得都是值得進一步深入研究的。希望能夠探索出適合中國人群的中國特有的方案。

慢乙肝追求臨床治愈的價值是不言而喻的。我國是肝炎大國，也是肝癌高發國家，從目前國家疾病負擔來講，最近幾年《柳葉刀雜志》發表文章都提示我們肝癌的病死率排在前十位，基本都是第六位。我國肝癌的發生80%都來自于乙型肝炎病毒感染。在2013年疾病負擔中，中國的肝硬化也排在第十位[11]，同樣，肝硬化人群在我們國家70%-80%都是由乙肝病毒感染引起的[1]，所以慢乙肝的危害在于慢乙肝反復持續進展以后，就會發展為肝硬化終末期事件，甚至肝癌。慢乙肝直接影響到中國人民的健康，也增加乙肝感染后的病死率，所以目前慢乙肝臨床治愈的概念即表面抗原清除持續穩定，將使患者肝硬化、肝癌的風險大幅度降低，甚至杜絕。

現在抗病毒治療有效地控制了病毒，肝硬化進展進入失代償的風險大幅度下降，但是，使用核苷類似物治療仍然不能完全杜絕肝癌的發生[12]。所以我們強調一定要密切地監測使用核苷類似物治療的人群，因為肝癌不是百分之百能杜絕的。當然現在也使用一些新的方法來進一步降低肝癌的風險，包括聯合干擾素這樣一個理念。現在也有一些文獻發現核苷類似物單藥和核苷類似物聯合干擾素的研究方案中，聯合干擾素的治療方式會進一步降低肝癌的風險[13]。在一般慢性肝炎的人群中，聯合干擾素治療的患者幾乎沒有發生肝癌事件，而使用核苷類似物的部分患者，有2%-3%發生肝癌。

對于肝硬化人群，如何進一步降低這類高危人群肝癌的發生也是目前非常大的一個課題。但這類人群目前也有研究發現，代償性肝硬化人群使用干擾素和單用核苷類似物兩類人群之間肝癌發生率差異也是非常顯著的。既然如此，未來干擾素治療的策略上不單純是從免疫調節抗病毒方面來獲得臨床治愈，還能進一步降低肝癌發生的風險。干擾素是不是有它獨特的地位還值得深入研究，我覺得這個領域也是非常值得進行探索的。

目前哪些方法可以獲得慢乙肝臨床治愈？

現階段，慢乙肝臨床治愈一方面是抗病毒治療，積極的抗病毒治療。有一部分患者可能自發地獲得臨床治愈，但是比例極低。另一方面是聯合干擾素來進一步提高臨床治愈的比例。當然我們也希望有一些新的療法、新的技術和新的藥物來臨床應用，實現臨床治愈的理念。

目前從臨床研究的數據來看，有核衣殼抑制劑——很多公司在研發，也有針對表面抗原的抑制劑，也包括干擾RNA等[14]。目前從趨勢來講，針對表面抗原的靶點獲得臨床治愈的概率相對更高。當然干擾RNA有一部分靶點也是作用在病毒蛋白的表達，也包括對表面抗原的抑制。目前來看，對于表面抗原的有效抑制實際是獲得臨床治愈非常重要的一個基礎，而干擾素恰恰也能進一步降低表面抗原的水平。當然免疫調節劑也是非常有前景的一個領域，我們希望治療性疫苗也好，針對天然免疫和獲得性免疫這樣的治療靶點也好，在未來的研發中都是值得關注的。最后，針對cccDNA靶點——乙肝病毒復制的模板，如果能有效地降解cccDNA，或者阻斷cccDNA的補充，那就是從根本上治愈乙肝的一個方案，我們非常期待。

但是現階段把核苷類似物以及干擾素這兩類藥物用好，使更多的病人受益，是我們臨床醫生需要做的事情。

參考文獻：（可上下滑動查看）

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[14] https://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/.